制药巨头默沙东(Merck & Co)PD- 1 免疫疗法 Keytruda(pembrolizumab)近日在美国监管方面传来特大喜讯。美国食品和药物管理局(FDA)已批准 Keytruda 治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)方面 2 个新的适应症，具体为：
(1)一线治疗方面：用于不适合含顺铂(cisplatin)化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者，该适应症是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间加速批准;
(2)二线治疗方面：用于接受含铂化疗期间或化疗后病情进展、或接受含铂化疗新辅助治疗(neoadjuvant)或辅助治疗(adjuvant)12 个月内病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者。用于上述 2 个适应症时，Keytruda 获批的用药方案均为作为单药疗法每三周一次静脉输注固定剂量 200mg，直至病情进展或不可接受的毒性，在病情无进展的患者中最多治疗 24 个月。
值得一提的是，Keytruda 是唯一一种在含铂化疗失败的晚期尿路上皮癌(UC)患者群体中显着提高总生存期(OS)的 PD-1/PD-L1 免疫疗法。
Keytruda 用于一线治疗：
FDA批准 Keytruda 单药疗法用于一线治疗，是基于一项多中心、开放标签、单组 II 期临床研究 KEYNOTE-052 的数据。该研究在 370 例不适合含顺铂(cisplatin)化疗方案治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者中开展，伴发自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的其他疾病的患者被排除在研究之外。该研究调查了 Keytruda 作为一种单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。研究中，患者治疗直至不可接受的毒性或疾病进展，在病情无进展的患者中可以治疗长达 24 个月。该研究的主要疗效指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由一个独立的放射学审查委员会采用实体瘤疗效评价标准 1.1(RECIST 1.1)进行评价。
疗效分析数据显示，Keytruda 用于一线治疗的客观缓解率(ORR)为 29%(95%CI：24，34)，完全缓解率(CR)为 7%，部分缓解率(PR)为 22%。中位随访 7.8 个月的数据显示，中位缓解持续时间尚未达到(DOR 范围 1.4+ 个月至 17.8+ 个月)。
该研究中，因不良反应导致的 Keytruda 停药率为 11%。最常见的不良反应(发生于≥20% 的患者中)包括疲劳(38%)、骨骼肌疼痛(24%)、胃口下降(22%)、便秘(21%)、皮疹(21)和腹泻(20%)。18 例患者(占比 5%)死于疾病进展以外的原因。5 例(占比 1.4%)因发生败血症死亡，3 例(占比 0.8%)因发生肺炎死亡。22% 的患者因不良反应导致 Keytruda 治疗中断，最常见(≥1%)的为肝酶升高、腹泻、泌尿道感染、急性肾损伤、疲劳、关节痛、肺炎。严重不良反应发生于 42% 的患者中，最常见的(≥2%)为尿路感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和泌尿道感染。
Keytruda 用于二线治疗：
FDA批准 Keytruda 单药疗法用于二线治疗，是基于多中心、随机、主动控制、关键性 III 期临床研究 KEYNOTE-045 的数据。该研究在 542 例既往接受含铂化疗后病情进展或复发的转移性或局部晚期、不可切除性尿路上皮癌(UC)患者中开展，伴发自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的其他疾病的患者被排除在研究之外。研究中，患者随机分配至 Keytruda 单药治疗(n=270，200mg 剂量，每 3 周一次静脉输注)或研究者选择的化疗方案中的任意一种(均为静脉输注，包括：紫杉醇 [paclitaxel，175 mg/m2，n=84]，多西紫杉醇 [docetaxel，75 mg/m2，n=84]，长春氟宁 [vinflunine，320 mg/m2，n=87])，治疗直至不可接受的毒性或疾病进展，在病情无进展的患者中可以治疗长达 24 个月。该研究的主要疗效指标为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，通过盲法独立中央审查(BICR)根据 RECIST 1.1 评估;其他疗效指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，通过 BICR 根据 RECIST 1.1 评估。
疗效分析数据显示，与化疗相比，Keytruda 在总生存期(OS)方面表现出优越性。与化疗相比，Keytruda 使死亡风险降低了 27%：Keytruda 治疗组发生 155 次事件(57%)，化疗组发生 179 次事件(66%)(HR=0.73，[95% CI： 0.59， 0.91]， p=0.004)。Keytruda 治疗组中位总生存期为 10.3 个月(95%CI：8.0，11.8)，预计的 1 年生存率为 43.9%;化疗组中位总生存期为 7.4 个月(95%CI：6.1，8.3)，预计的 1 年生存期为 30.7%。在 2016 年 10 月，独立数据监测委员会(DMC)开展中期分析后认为 Keytruda 在总的研究人群中已达到了 OS 的优越性阈值，根据 DMC 的建议，该研究已提前终止。
无进展生存期(PFS)方面，Keytruda 治疗组与化疗组无统计学显着差异性。Keytruda 治疗组发生 218 次事件(81%)，化疗组发生 219 次事件(81%)(HR=0.98 [95% CI： 0.81， 1.19]， p=0.833)。Keytruda 中位无进展生存期为 2.1 个月(95% CI： 2.0， 2.2)，化疗组为 3.3 个月(95% CI： 2.3， 3.5)。
客观缓解率方面，与化疗组相比，Keytruda 治疗组表现出显着提高。Keytruda 治疗组客观缓解率为 21%(95% CI： 16， 27)，其中完全缓解率为 7%，部分缓解率为 14%;化疗组完全缓解率为 11%(95% CI： 8， 16)，其中完全缓解率为 3%，部分缓解率为 8%，数据具有统计学显着差异性(p=0.002)。
缓解持续时间(DOR)方面，中位随访 9.0 个月的数据显示，Keytruda 治疗组中位 DOR 尚未达到(范围：1.6+ 个月至 15.6+ 个月)，化疗组中位 DOR 为 4.3 个月(范围：1.4+ 个月至 15.4+ 个月)。
安全性方面，Keytruda 治疗组因不良反应导致的停药率为 8%。导致 Keytruda 治疗永久停药的最常见不良反应为肺炎(1.9%)。不良反应导致的 Keytruda 治疗中断率为 20%，最常见的不良反应(≥1%)包括：尿路感染(1.5%)，腹泻(1.5%)、结肠炎(1.1%)。与化疗组相比，Keytruda 治疗组最常见的不良反应(≥20%)包括：疲劳(38% vs 56%)，肌肉骨骼疼痛(32% vs 27%)，皮肤瘙痒(23% vs 6%)、食欲下降(21% vs 21%)，恶心(21% vs 29%)和皮疹(20% vs 13%)。Keytruda 治疗组严重不良反应发生率为 39%，最常见的(≥2%)为尿路感染、肺炎、贫血、局限性肺炎。
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