Lifyorli（relacorilant）作为全球首个获批的选择性糖皮质激素受体拮抗剂（SGRA），从基础研究到 FDA 获批，历经十余年潜心研发，凝聚了科学家对肿瘤耐药机制的深刻理解与转化医学的重大突破。
一、基础研究：发现皮质醇‑GR 通路是肿瘤耐药的关键 “保护锁”
2010 年前后，研究发现糖皮质激素受体（GR）在多种肿瘤（卵巢癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌）中高表达，内源性皮质醇通过激活 GR 通路，促进肿瘤细胞存活、抑制凋亡、增强 DNA 修复、促进药物外排，是肿瘤耐药、复发的核心机制之一。尤其在铂耐药卵巢癌中，GR 高表达患者预后更差、化疗有效率更低，证实皮质醇‑GR 通路是肿瘤耐药的关键靶点。
但传统 GR 拮抗剂（如米非司酮）非选择性阻断 GR 与孕激素受体，易导致子宫内膜增生、血栓、内分泌紊乱等严重副作用，无法用于肿瘤治疗。因此，研发高选择性、只阻断 GR、不影响其他激素受体的拮抗剂，成为突破方向。
二、药物研发：高选择性 SGRA 的设计与优化
Corcept Therapeutics 公司团队基于GR 晶体结构，采用计算机辅助药物设计（CADD）技术，筛选并优化出relacorilant（Lifyorli）：
高选择性：对 GR 的亲和力是孕激素受体的1000 倍以上，不作用于雌激素、雄激素受体，避免传统 GR 拮抗剂的妇科副作用。
可逆性结合：与 GR 可逆性结合，不导致受体永久失活，安全性更高，停药后肾上腺功能可快速恢复lifyorli.com。
口服生物利用度高：胶囊剂型，每日 1 次口服，便捷性好，适合长期治疗。
三、临床开发：从 I 期到 III 期，ROSELLA 研究铸就里程碑
I 期（2015–2017）：验证 Lifyorli 单药及联合化疗的安全性、耐受性、药代动力学，确定 II 期推荐剂量（150mg 每日 1 次），初步显示联合白蛋白紫杉醇可提升铂耐药卵巢癌疗效。
II 期（2018–2020）：扩大样本量，进一步证实联合方案的有效性与安全性，为 III 期研究设计提供关键数据支持。
III 期 ROSELLA（2021–2025）：全球多中心、随机、双盲、对照研究，入组 562 例铂耐药卵巢癌患者，结果发表于《柳叶刀》，证实联合方案显著延长 PFS 与 OS、提升 ORR、安全性可控，为 FDA 获批提供最高级别证据。
四、FDA 获批：十年终圆梦，开启肿瘤治疗新赛道
2026 年 3 月 25 日，FDA 基于 ROSELLA 研究的突破性疗效与良好安全性，加速批准 Lifyorli 上市，联合白蛋白紫杉醇用于铂耐药卵巢癌，成为全球首个获批的 SGRA 类抗肿瘤药物。
Lifyorli 的诞生，是基础研究→靶点发现→药物设计→临床转化的典范，证实 “靶向肿瘤微环境、逆转耐药” 是肿瘤治疗的重要方向。未来，随着 Lifyorli 在胰腺癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌等皮质醇高表达肿瘤中的临床推进，有望成为广谱抗肿瘤药物，为更多耐药肿瘤患者带来新希望。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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