非小细胞肺癌三线及四线治疗之全面概述

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，一些著名药物，如培美曲塞以及贝伐单抗等等，都大大增加了一线治疗的生存率。

培美曲塞和厄洛替尼的维持治疗也大大增加了进展期疾病的无进展生存。在二线治疗当中，培美曲塞相对于多西他赛而言可以大大提高非鳞癌非小细胞肺癌的生存，同时厄洛替尼在从未接受过 EGF 受体抑制剂的患者中，有效率要高于最佳支持治疗。

尽管一线及二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已被充分证明，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。本文正是全面总结了这些治疗方式的概况。

背景

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣的靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征而进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，无论是培美曲塞为基础联合铂类的化疗，还是二药联合化疗联合贝伐单抗（一种 VEGF 抑制剂）的治疗都相对传统标准化疗而言显著提高了患者的总生存。

根据肿瘤的生物学特征，几项有关非小细胞肺癌患者 EGFR 突变或者其他临床特征的研究都证实了：当肿瘤存在类似的突变激活时，采用 EGFR 抑制剂作为一线治疗相对于标准化疗更为有效。

研究进一步的努力目标就是增加疾病控制率，随后通过维持治疗的管理来改善患者的生活质量和总体生存。在疾病进展期的患者中，培美曲塞和厄洛替尼相对于传统二线治疗方式而言，都可以使患者的无进展生存延长。

二线治疗也同样增加了治疗的有效性和耐受性。特别要指出的是，Hanna 教授等在汇报中指出，二线培美曲塞治疗相比多西他赛而言可以显著地改善非鳞癌的非小细胞肺癌患者的生存，而同时有着更小的副作用。最终发现，在之前没有接受过 EGFR 抑制剂的患者当中，厄洛替尼相比最佳支持治疗而言可以有效地改善生存，而这与疾病的临床病例特征无关。

尽管客观缓解率仍然很低，类似的进展也已经使得患者的生存延长，而且能够保持很好的身体状态，从而具备接受进一步治疗的机会和条件。Murillo 和 Koeller 在一项回顾性研究中确认了这样的趋势，汇报指出在临床试验当中大约 42% 的患者都接受了三线或四线的化疗。

进展期非小细胞肺癌系统治疗的最终目标是改善生存以及生活质量。尽管一线和二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已经充分地被证明了，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。

方法

这篇文章系统性地概述了从 2003 年 1 月到 2013 年 6 月综合治疗的进展。相关的文章都是有关于三线及四线等治疗的文章。为了检索这方面的所有信息。

我们采用了一系列的数据库，如 PubMed，Cochrane 图书馆，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发表摘要，欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会发表摘要以及国际肺癌学会（IASLC）大会发表摘要等等，检索的关键词采用的是“化疗”、“靶向治疗”、“非小细胞肺癌”、“三线治疗”等，每一个关键词都匹配上“临床试验”。

一．化疗药物

三线化疗的临床经验一般是由一些单中心小样本的研究呈现的，而这些研究大多的特点是，患者尽管既往接受了很多种类的治疗，但是仍然有着较好的身体状况。几项研究都是针对这样的病人进行含铂方案或者不含铂方案的化疗，而另外一些研究试图探索单药化疗在三线治疗中的意义。

就大多数而言，这些接受一线含卡铂或顺铂化疗后仍然身体状况较好的患者，接下来还是接受的含铂方案的化疗。（表 1）

表 1. 三线化疗的临床经验

研究 (时间)	试验类型	方案	病例数 (n)	3/4度毒性反应 (%)	反应率 (%)	OS   (月)
Syed et al.(2003)	Retrospective analysis	Cisplatin + epirubicin +   fluorouracil	11	Febrile neuropenia, anemia,   mucositis (36)	18	NR
Eyll et al.(2005)	Phase II	Cisplatin + gemcitabine	54	NR	17	13.7
Ho (2005)	Phase II	Cisplatin + UFT	38	Leukopenia (5)	NR	67% (at 1 year)
Ando et al.(2005)	Phase I–II	Vinorelbine + gemcitabine	20	Neutropenia, liver toxicity,   vascular toxicity (40)	0	6.8
Berghmans et al. (2008)	Phase II	Mytomicin-C + vinorelbine	65	Leukopenia,   thrombocytopenia, hepatic toxicity (47)	10	7.1
Petrioli et al.(2003)	Phase II	Weekly low-dose docetaxel	26	Neutropenia, anemia, rash   (31)	23	7
Morgenszternet al. (2005)	Retrospectve analysis	Docetaxel or gemcitabine	33	NR	0	10.1
Ono et al.(2010)	Retrospectve analysis	S-1	35	Anemia, neutropenia,   gastrointestinal toxicity (31)	6	7
Sun et al.(2009)	Retrospectve analysis	Pemetrexed	100†	1 death due to pneumonia,   fatigue, neutropenia (6)	12	12.8
Chang et al.(2010)	Retrospectve analysis	Pemetrexed	110	1 death due to pneumonia,   edema, neutropenia (3)	16	11.6
Lee et al.(2010)	Retrospectve analysis	Pemetrexed	95	4 deaths due to sepsis,   pneumonia, vascular toxicity (29)	7	12.7
Matsubara et al. (2013)	Phase II	Irinotecan	32	Neutropenia (22)	19	10.4
Harada et al.(2013)	Phase II	Amrubicin	41	Neutropenia (68), febrile   neutropenia (17), anemia (12)	10	12.6
Kontopodis et al. (2013)	Phase II	Vinorelbine (metronomic)	46	Neutropenia (24), febrile   neutropenia (11), fatigue (11)	11	9.4

类似的研究汇报的总体客观缓解率（RR）大约为 17-18%。在毒性反应方面，Syed 教授等采用的是顺铂 / 表柔比星 / 氟尿嘧啶的方案，发现大约 33% 的患者中都出现了 3/4 度血液系统毒性和黏膜炎，而这些不良反应是剂量限制型的。而在 Ho 的采用顺铂 / 替加氟 / 尿嘧啶的治疗经验当中，只有 2 例患者（5%）出现了 3/4 度的白细胞减少。

在 Eyll 等采用顺铂 / 吉西他滨治疗的研究当中没有发现毒性反应的记录。

在两项其他的临床试验当中，在之前采用含铂方案的一线治疗，以及紫杉烷作为二线化疗之后，采用的是不含铂的方案，如长春瑞滨联合吉西他滨或丝裂霉素 C 等方案。尽管研究的设计和药物的使用存在差异，两项研究都因为 40% 的患者出现了 3/4 度的不良反应，以及 2 例可能为治疗相关的死亡，从而没能进行下去，Berghmans 教授汇报指出。

两项研究的客观缓解率为 0% 到 10% 不等，中位的进展前时间（TTP）以及总生存（OS）大约分别是 3 个月以及 7 个月。

在尝试改善生存和降低毒性的过程当中，其他学者试图探索采用非交叉耐药的单药化疗进行三线治疗的方式。特别的是，Petrioli 教授等采用每周低剂量多西他赛（25mg/m2）的治疗方式，获得了在治疗依从性方面非常有趣的结果；毒性反应是相对温和的，以及客观缓解率达 23%，中位的 TTP 以及 OS 分别为 4 个月和 7 个月。

在 Morgensztern 教授等的研究当中大多数的患者都采用的是多西他赛药物的化疗，其中 33 例中的 24 例采用的是紫杉烷，其他 9 例采用的是单药吉西他滨的治疗。作者只汇报了有效的结果，没有观察到肿瘤缓解，但是在 13 例（40%）的患者中都是疾病稳定状态（SD），中位的 TTP 和 OS 分别为 2.5 个月以及大约 10 个月。

S-1 是一种口服的氟尿嘧啶，是由 Ono 教授等进行亚洲非小细胞肺癌的三线治疗研究时所采用的。血液系统毒性反应轻微，只有分别 1 例及 2 例 3/4 度中性粒细胞减少以及贫血；在 9 例患者（26%）中出现了 3 度的胃肠道反应，从而使化疗暂停或者减量。在有效率方面，作者汇报的客观缓解率只有 5.7%，中位生存时间为 7 个月。

在 2004 年，Hanna 教授等就他们的随机临床试验发表了最终的结果，这项研究是对比培美曲塞以及多西他赛在二线治疗中的效果。尽管在生存方面没有发现任何差异，培美曲塞似乎在非鳞癌的非小细胞肺癌患者中的有效率更高。

于是，在同年，Pujol 教授等汇报了研究后的治疗经验，其中 48% 的之前接受过培美曲塞治疗的患者进入了三线治疗环节，大多采用的是多西他赛（32%），而对照组是之前采用过吉非替尼，吉西他滨以及长春瑞滨的患者。

包括毒性反应方面的数据都在结果中进行了呈现，有趣的是，在进行培美曲塞治疗之后，那些没有接受后续治疗的患者中位 OS 大约为 6 个月，而进行了 3 线治疗的患者 OS 为 19 个月。相似的是，之前采用多西他赛进行三线治疗的患者，如之后仅采用最佳支持治疗，那么 OS 只有大约 5 个月，而如果在后续继续采用进一步升级治疗的患者中位生存达 11 个月。（表 2）

表 2. 培美曲塞对比多西他赛的试验后分析

治疗方式	培美曲塞组			多西他赛组
	患者 (%)	中位生存 (月)		患者 (%)	中位生存（月)
Number of post-study   chemotherapies	139 (52.4)		6.2	169 (61.2)	5.0
Post-study docetaxel   therapies	85 (31.1)		9.6	11 (4.0)	10.1
Other post-study   chemotherapies	41 (15.5)		10.6	96 (34.8)	11.2

 

三项回顾性研究都评估了培美曲塞在进行了多种治疗的亚洲进展期非小细胞肺癌患者中的应用价值，在不考虑组织类型的情况下。在每项临床经验当中，患者都平均进行了 3 到 4 周期的治疗，尽管血液及非血液性毒性反应比较轻微，每项研究中仍报道了 3 到 4 例由肺炎导致的治疗相关性死亡。

治疗获得的总体客观缓解率由 7% 到 16% 不等，平均 PFS 和 OS 分别大致为 4 个月以及 12 个月。这个结果可能要归因于患者的特点和选择问题；事实上，大多数入组的患者都是女性非鳞癌非小细胞肺癌患者。

有趣的是，尽管采用多因素分析没有发现在肿瘤胸苷酸合成酶表达以及预后之间的关系，Chang 教授等也发现了一些临床参数，诸如较差的一般状况或者吸烟史可能预示不良预后。近期，Matsubara 教授等就一项 II 期临床试验的结果发表了一项结论性的数据。

在这项实验中，接受两种或者两种以上药物方案的治疗后的难治型患者接受了每周伊立替康的方案作为解救治疗的方式。在 32 个入组的患者当中，6 例（19%）获得了部分缓解（PR），19 例（59%）获得了疾病稳定（SD），总体的疾病控制率 DCR 为 78%；PFS 和 OS 分别为 4 个月以及 10.4 个月。

唯一的 3/4 度不良反应就是中性粒细胞减少，这在 7 例患者中都有出现（22%），但是没有发现任何治疗相关性死亡事件。在同年，Harada 教授等汇报了他们在 41 例接受多种治疗的非小细胞肺癌患者中氨柔比星的治疗经验。每例患者平均进行了 2 个周期化疗，结果 4 例患者（10%）出现 PR，21 例（51%）疾病稳定；中位PFS 及 OS 分别为 3 个月和 12.6 个月。

最严重的毒性反应就是血液系统的，特别是 3/4 度中性粒细胞减少（68%）、发热性中性粒细胞减少（17%）、贫血（12%）以及血小板减少症等。

最终，Kontopodis 教授等研究了 46 例规律给药的长春瑞滨的效果（50mg 每周三次），将此作为三线或四线化疗方案。其中 5 例（11%）达到了 PR，9 例患者（20%）为 SD，3/4 度血液性不良反应包括 11 例患者的中性粒细胞减少（24%）以及 5 例患者（11%）出现发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液性毒性反应是乏力，这在 5 例患者中出现。


(责任编辑：香港祺昌药业)