在恶性肿瘤精准治疗领域，抗体偶联药物（ADC）凭借“靶向递送、强效杀伤”的独特优势，成为近年来的研发热点，而ENHERTU（德曲妥珠单抗，T-DXd）作为ADC领域的标杆产品，凭借其独特的设计理念和作用机制，彻底打破了传统HER2靶向治疗的局限，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多个癌种中展现出卓越疗效。与传统化疗、普通靶向药物不同，ENHERTU采用第一三共专有的DXd ADC技术精准设计，由人源化抗HER2单克隆抗体、稳定的可裂解四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）三部分组成，通过“精准定位-靶向递送-强效杀伤”的三重路径，实现对HER2阳性肿瘤细胞的特异性清除，同时最大限度减少对正常细胞的损伤。
ENHERTU作用机制的核心亮点之一，是其高特异性的靶向识别能力。其抗体部分与曲妥珠单抗（赫赛汀）具有相同的氨基酸序列，可特异性结合肿瘤细胞表面过度表达的HER2受体，这种高度特异性的结合的，让ENHERTU能够精准定位到HER2阳性肿瘤细胞，避免了传统化疗“杀敌一千、自损八百”的弊端，大幅提升了治疗的安全性。与其他HER2靶向ADC相比，ENHERTU的抗体部分亲和力更强，能够更牢固地结合HER2受体，为后续的药物递送奠定坚实基础。
连接子的稳定性与可裂解性，是ENHERTU实现高效杀伤的关键纽带。ENHERTU采用的四肽连接子具有极高的血浆稳定性，在血液循环中不易断裂，可有效避免细胞毒性 payload（DXd）提前释放，减少全身性不良反应；而当ENHERTU与HER2阳性肿瘤细胞结合并被内吞进入细胞后，连接子会被肿瘤细胞内高表达的溶酶体酶选择性裂解，将DXd精准释放到肿瘤细胞内部，实现“在肿瘤细胞内精准爆破”。这种“肿瘤选择性裂解”的设计，既保证了药物递送的精准性，又提升了杀伤效率，有效解决了传统ADC连接子不稳定、毒性泄漏的难题。
此外，ENHERTU的强效payload（DXd）和高药物抗体比（DAR），进一步放大了其杀伤效果。DXd是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，其杀伤活性是传统化疗药物伊立替康的10倍以上，能够通过抑制拓扑异构酶I的活性，阻断肿瘤细胞DNA复制和修复，最终导致肿瘤细胞凋亡；同时，DXd具有较短的全身半衰期，在体内代谢迅速，可减少全身性蓄积，降低不良反应风险。更重要的是，ENHERTU拥有均一且较高的药物抗体比（DAR≈8），即每个抗体分子可携带约8个DXd分子，较传统ADC（DAR≈3-4）大幅提升，意味着每个肿瘤细胞可被递送更多的细胞毒性药物，杀伤效率显著提高。
值得关注的是，ENHERTU还具有独特的“旁观者效应”——当DXd从被杀伤的肿瘤细胞中释放后，可穿透肿瘤微环境，杀伤周围未表达或低表达HER2的肿瘤细胞，这种效应进一步扩大了治疗范围，尤其适用于HER2异质性表达的肿瘤患者，有效解决了部分患者因肿瘤异质性导致的治疗耐药问题。正是这种“精准靶向+稳定递送+强效杀伤+旁观者效应”的独特作用机制，让ENHERTU在多个HER2相关肿瘤中展现出卓越疗效，成为ADC技术革新的典范。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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