2023 年 1 月，美国 FDA 批准 Jaypirca（吡托布替尼）上市，成为全球首款且唯一获批的非共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。这一机制革新彻底打破了传统共价 BTK 抑制剂的治疗局限 —— 第一代共价抑制剂（如伊布替尼）通过不可逆结合 BTK 活性位点的 Cys481 残基发挥作用，但长期使用后，60% 以上患者会出现 Cys481S 突变导致耐药，且脱靶抑制 EGFR、ITK 等激酶引发房颤、高血压等不良反应。
吡托布替尼的核心突破在于 “可逆非共价结合” 设计：通过氢键与 BTK 的 K430、M477 和 D539 残基特异性结合，不依赖 Cys481 位点，对 Cys481S 突变型 BTK 仍保持强效抑制活性，IC50 值仅为野生型的 1.2 倍。同时，其高度选择性避免了对其他激酶的脱靶抑制，房颤发生率仅 2%，远低于伊布替尼的 10%，彻底解决了共价抑制剂的耐药与安全两大痛点。这种 “精准结合 + 可逆调控” 的机制，不仅为耐药患者带来新希望，更重新定义了 BTK 抑制剂的研发方向，开启非共价抑制治疗时代。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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