Koselugo（selumetinib）作为高选择性 MEK1/2 抑制剂，其核心作用机制是阻断 Ras/MAPK 通路异常激活，这一通路在多种肿瘤中均存在突变或过度激活，为其适应症拓展提供了坚实的理论基础。目前，Koselugo 已在 NF1 相关 PN 之外，开展了多项针对其他肿瘤的临床试验，有望成为一款 “广谱精准靶向药物”。
儿童低级别胶质瘤（LGG） 是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤，约 30%-40% 的患者存在 BRAF 融合或 NF1 突变，导致 Ras/MAPK 通路激活。II 期临床试验（NCT01639625）纳入 32 例复发或难治性儿童 LGG 患者，接受 Koselugo 每日两次口服治疗，结果显示总体 ORR 达 40.6%，其中 12.5% 的患者实现完全缓解（CR），缓解持续时间中位数为 13.6 个月；患者的无进展生存期（PFS）中位数达 11.8 个月，显著优于传统化疗的 4-6 个月。更重要的是，Koselugo 能穿透血脑屏障，在中枢神经系统浓度达血浆浓度的 20%-30%，对颅内肿瘤疗效明确，且不良反应以轻中度为主，无严重神经毒性，为儿童 LGG 患者提供了新的治疗选择。目前，该适应症已进入 III 期临床试验，若成功获批，将成为儿童 LGG 的首个靶向治疗药物。
非小细胞肺癌（NSCLC） 是成人常见恶性肿瘤，约 5%-10% 的患者存在 NRAS 突变，这类患者对化疗与免疫治疗响应率较低，预后较差。I/II 期临床试验（NCT01935116）评估了 Koselugo 联合多西他赛治疗 NRAS 突变 NSCLC 患者的疗效，结果显示总体 ORR 达 33.3%，疾病控制率（DCR）达 80%，无进展生存期中位数为 5.3 个月，总生存期中位数为 10.6 个月，显著优于单药多西他赛治疗（ORR 10%，PFS 3.6 个月）。安全性方面，联合治疗的不良反应发生率与单药 Koselugo 无显著差异，3 级及以上不良反应主要为中性粒细胞减少（16.7%）、腹泻（8.3%），可通过剂量调整与对症治疗控制。这一结果为 NRAS 突变 NSCLC 患者提供了新的治疗方向，目前 III 期临床试验正在推进中。
其他潜在适应症 还包括甲状腺癌、黑色素瘤、结直肠癌等。临床前研究显示，Koselugo 对 BRAF V600E 突变甲状腺癌、NRAS 突变黑色素瘤的细胞增殖抑制率达 70% 以上；II 期临床试验中，Koselugo 联合西妥昔单抗治疗 RAS 突变结直肠癌患者，ORR 达 25%，疾病控制率达 75%，展现出良好的协同治疗效果。此外，Koselugo 在神经纤维瘤病 2 型（NF2）相关肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等罕见疾病中的探索也在进行中。
尽管适应症拓展面临一定挑战（如不同肿瘤的通路激活机制存在差异、联合治疗方案需优化），但 Koselugo 的高选择性、良好安全性与明确作用机制，使其在多类肿瘤中具有广阔的应用前景。随着临床试验的推进，有望为更多肿瘤患者提供精准靶向治疗选择，进一步扩大其临床价值。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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