Koselugo 的临床优势源于其对 NF1 相关肿瘤发病机制的精准干预，作为高选择性 MEK1/2 抑制剂，它在 “靶点结合 - 通路阻断 - 肿瘤抑制” 链条上实现了多重优化，区别于传统非特异性治疗的局限。
NF1 基因编码的神经纤维瘤蛋白（neurofibromin）是 Ras 通路的负向调控因子，NF1 突变后该蛋白功能缺失，导致 Ras 蛋白持续激活，进而引发 MEK1/2、ERK 等下游激酶级联反应，促进肿瘤细胞增殖、存活与血管生成。Koselugo 的核心作用机制是特异性结合 MEK1/2 的 ATP 结合位点，抑制其磷酸化活性，阻断 ERK 通路激活，从而逆转 Ras/MAPK 通路异常亢进的状态。临床前研究显示，Koselugo 对 MEK1 的抑制常数（IC50）为 14nM，对 MEK2 为 13nM，对其他激酶的抑制活性低于 1%，这种高选择性确保了药物在强效抗肿瘤的同时，降低脱靶毒性。
此外，Koselugo 能通过多重效应发挥抗肿瘤作用：一是直接抑制肿瘤细胞增殖，使 PN 细胞周期停滞于 G1 期，增殖指数降低 40% 以上；二是抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达，减少肿瘤新生血管形成，切断营养供应；三是促进肿瘤细胞凋亡，上调 Bax 等促凋亡蛋白表达，下调 Bcl-2 等抗凋亡蛋白水平。药代动力学特性进一步优化疗效：口服后 1-2 小时达血药浓度峰值，半衰期约 10 小时，支持每日两次给药；药物能穿透血脑屏障，在中枢神经系统的浓度达血浆浓度的 20%-30%，为治疗颅内 PN 提供可能。这种 “精准靶向 + 多重效应 + 组织穿透” 的分子特性，构成了其治疗 NF1 相关 PN 的核心密码。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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