尽管 Evkeeza 单药治疗 HoFH 的 LDL-C 降幅达 47%，但仍有部分患者（约 58%）的 LDL-C 无法降至 200mg/dL 以下，尤其是基线 LDL-C 极高（＞600mg/dL）或合并其他血脂异常（如高 Lp (a)、高 TG）的患者，需通过联合治疗进一步提升降脂效果。近年来，多项探索 Evkeeza 联合其他降脂药物的临床试验陆续开展，为 HoFH 患者的个体化治疗提供了新方向。
Evkeeza 联合 PCSK9 抑制剂是目前临床探索最成熟的方案。II 期 EVOKE 试验纳入 32 例经 Evkeeza 单药治疗后 LDL-C 仍＞200mg/dL 的 HoFH 患者，在原有治疗基础上联合 PCSK9 抑制剂（依洛尤单抗 420mg 每 2 周一次），治疗 12 周后，患者 LDL-C 平均额外降低 22%，其中 47% 的患者 LDL-C 降至 200mg/dL 以下，2 例患者降至 100mg/dL 以下。该联合方案的安全性良好，不良反应发生率与单药治疗相当（34% vs 35%），无新增严重不良反应，且对不同基因型的 HoFH 患者均有效 ——LDL 受体无效突变（null/null）患者的额外降幅达 20%，缺失突变（defective/defective）患者达 24%。这种联合模式的优势在于，Evkeeza 通过 ANGPTL3 抑制途径降低 LDL-C，PCSK9 抑制剂通过促进 LDL 受体降解途径发挥作用，二者机制互补，尤其适合基线 LDL-C 极高或对单药治疗应答不足的患者。
Evkeeza 联合脂蛋白血浆置换为难治性患者提供了新选择。对于 LDL-C＞800mg/dL 且对药物联合治疗应答不佳的患者，II 期 EVOLVE 试验显示，Evkeeza 联合每 4 周一次的脂蛋白血浆置换，可使 LDL-C 平均降至 185mg/dL，较单纯血浆置换（每 2 周一次）的 LDL-C 水平（245mg/dL）显著降低，且血浆置换频率从每 2 周一次减少至每 4 周一次，大幅降低了患者治疗负担与感染风险。该方案已被纳入 2024 年《美国心脏病学会 / 美国心脏协会血脂管理指南》，作为难治性 HoFH 的推荐治疗方案。
Evkeeza 联合 Lp (a) 降低药物的探索也在推进中。HoFH 患者中约 60% 合并 Lp (a) 升高，而 Lp (a) 是心血管事件的独立危险因素。I 期试验显示，Evkeeza 联合反义寡核苷酸药物（pelacarsen，靶向 Lp (a) 合成），可使患者 Lp (a) 水平平均降低 65%，同时 LDL-C 额外降低 12%，且安全性可控，目前该联合方案已进入 II 期临床试验阶段。
这些联合治疗探索表明，通过 “机制互补、靶点协同” 的策略，可进一步突破 Evkeeza 单药治疗的局限，为不同类型的 HoFH 患者提供更精准的降脂方案，实现 “个体化达标” 的治疗目标。未来随着更多联合方案的临床试验数据公布，HoFH 的治疗将进入 “多靶点联合” 的新时代。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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