1、严重和致命的免疫介导的不良反应
KEYTRUDA 是一种单克隆抗体，属于一类与 PD-1 或?? PD-L1 结合的药物，阻断 PD-1/PD-L1 通路，从而消除对免疫反应的抑制，可能打破外周耐受和诱发免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可能发生在任何器官系统或组织中，可能同时影响一个以上的身体系统，并且可能在开始治疗后或停止治疗后的任何时间发生。此处列出的重要免疫介导不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导不良反应。
密切监测患者的症状和体征，这些症状和体征可能是潜在免疫介导的不良反应的临床表现。早期识别和管理对于确保安全使用抗 PD-1/PD-L1 治疗至关重要。在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。对于在新辅助治疗中接受 KEYTRUDA 治疗的 TNBC 患者，在基线、手术前和临床指征时监测血液皮质醇。在疑似免疫介导的不良反应的情况下，开始适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时开展医疗管理，包括适当的专业咨询。
根据免疫介导的不良反应的严重程度，暂停或永久终止 KEYTRUDA。一般来说，如果 KEYTRUDA 需要中断或停药，给予全身皮质类固醇治疗（1 至 2 毫克/公斤/天泼尼松或等效物）直到改善至 1 级或更低。改善至 1 级或更低后，开始逐渐减量皮质类固醇并继续减量至少 1 个月。对于不良反应无法用皮质类固醇治疗控制的患者，考虑给予其他全身免疫抑制剂。
2、免疫介导的肺炎
KEYTRUDA 可引起免疫介导的肺炎。既往接受过胸部放疗的患者发生率更高。接受 KEYTRUDA 治疗的患者中有 3.4% (94/2799) 发生免疫介导的肺炎，包括致命 (0.1%)、4 级 (0.3%)、3 级 (0.9%) 和 2 级 (1.3%) 反应。67% (63/94) 的患者需要全身性皮质类固醇。肺炎导致 1.3% (36) 患者永久终止 KEYTRUDA，0.9% (26) 患者暂停治疗。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始使用 KEYTRUDA；其中，23% 有复发。94 名患者中有 59% 的肺炎痊愈。
接受 KEYTRUDA 作为单药治疗的 cHL 成年患者中有 8% (31/389) 发生肺炎，其中 2.3% 的患者发生 3-4 级。患者接受高剂量皮质类固醇治疗的中位持续时间为 10 天（范围：2 天至 53 个月）。既往接受过胸部放疗和未接受过胸部放疗的患者的肺炎发生率相似。5.4% (21) 的患者因肺炎导致 KEYTRUDA 停药。在发生肺炎的患者中，42% 中断了 KEYTRUDA，68% 中断了 KEYTRUDA，77% 得到了缓解。
3、免疫介导的结肠炎
KEYTRUDA 可引起免疫介导的结肠炎，可能表现为腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者中已有巨细胞病毒感染/再激活的报告。在皮质类固醇难治性结肠炎的情况下，考虑重复感染性检查以排除其他病因。接受 KEYTRUDA 的患者中有 1.7% (48/2799) 发生免疫介导的结肠炎，包括 4 级 (<0.1%)、3 级 (1.1%) 和 2 级 (0.4%) 反应。69% (33/48) 需要全身皮质类固醇；4.2% 的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。结肠炎导致 0.5% (15) 和 0.5% (13) 患者永久停止使用 KEYTRUDA。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始使用 KEYTRUDA；其中，23% 有复发。
4、肝毒性和免疫介导的肝炎
（1）KEYTRUDA 作为单一代理
KEYTRUDA 可引起免疫介导的肝炎。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.7% (19/2799) 发生免疫介导的肝炎，包括 4 级 (<0.1%)、3 级 (0.4%) 和 2 级 (0.1%) 反应。68% (13/19) 的患者需要全身性皮质类固醇；11% 的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。0.2% (6) 和 0.3% (9) 患者因肝炎导致 KEYTRUDA 永久终止。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始使用 KEYTRUDA；其中，无一例复发。19 名患者中有 79% 的肝炎得到缓解。
（2）KEYTRUDA 与阿西替尼
KEYTRUDA 与阿西替尼联用可引起肝毒性。在治疗开始前和治疗期间定期监测肝酶。与药物作为单一药物给药相比，考虑更频繁地监测。对于升高的肝酶，中断 KEYTRUDA 和 axitinib，并考虑根据需要给予皮质类固醇。与单独使用 KEYTRUDA 相比，使用 KEYTRUDA 和阿西替尼的组合，3 级和 4 级增加的丙氨酸转氨酶 (20%) 和增加的天冬氨酸转氨酶 (13%) 的频率更高。59% 的 ALT 升高的患者接受了全身性皮质类固醇治疗。在 ALT ≥ 3 倍正常上限 (ULN)（2-4 级，n=116）的患者中，94% 的 ALT 消退至 0-1 级。在 92 名接受 KEYTRUDA (n=3) 或阿西替尼 (n=34) 作为单一药物给药或两者同时给药 (n=55) 的患者中，在 1 名接受 KEYTRUDA 的患者中观察到 ALT 复发≥3 倍 ULN ，16 名患者接受 axitinib，24 名患者同时接受两者。ALT ≥ 3 ULN 复发的所有患者随后从事件中恢复。
5、免疫介导的内分泌疾病
（1）肾上腺功能不全
KEYTRUDA 可导致原发性或继发性肾上腺功能不全。对于 2 级或更高级别，开始对症治疗，包括临床指示的激素替代治疗。根据严重程度扣留 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 治疗的患者中有 0.8% (22/2799) 发生肾上腺功能不全，包括 4 级 (<0.1%)、3 级 (0.3%) 和 2 级 (0.3%) 反应。77% (17/22) 的患者需要全身性皮质类固醇；其中，大多数仍使用全身皮质类固醇。肾上腺功能不全导致 <0.1% (1) 和 0.3% (8) 患者永久终止 KEYTRUDA。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始 KEYTRUDA。
（2）垂体炎
KEYTRUDA 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可引起垂体功能减退症。按照指示开始激素替代。根据严重程度暂停或永久停止 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.6% (17/2799) 发生垂体炎，包括 4 级 (<0.1%)、3 级 (0.3%) 和 2 级 (0.2%) 反应。94% (16/17) 的患者需要全身性皮质类固醇；其中，大多数仍使用全身皮质类固醇。垂体炎导致 0.1% (4) 和 0.3% (7) 患者永久终止 KEYTRUDA。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始 KEYTRUDA。
（3）甲状腺疾病
KEYTRUDA 可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病。甲状腺功能减退症可继发于甲状腺功能亢进症。开始甲状腺功能减退症的激素替代治疗或根据临床指示对甲状腺功能亢进症进行医学管理。根据严重程度暂停或永久停止 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.6% (16/2799) 发生甲状腺炎，包括 2 级 (0.3%)。没有人停药，但 KEYTRUDA 在 <0.1% (1) 的患者中被停用。
接受 KEYTRUDA 治疗的患者中有 3.4% (96/2799) 发生甲状腺功能亢进，包括 3 级 (0.1%) 和 2 级 (0.8%)。它导致 <0.1% (2) 的患者永久终止 KEYTRUDA，并在 0.3% (7) 的患者中扣留。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 8% (237/2799) 发生甲状腺功能减退，包括 3 级 (0.1%) 和 2 级 (6.2%)。它导致 <0.1% (1) 的患者永久停止使用 KEYTRUDA，并在 0.5% (14) 的患者中扣留。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始 KEYTRUDA。大多数甲状腺功能减退症患者需要长期甲状腺激素替代治疗。1185 名 HNSCC 患者新发或恶化甲减的发生率较高，16% 接受 KEYTRUDA 作为单一药物或与铂和 FU 联合治疗的患者发生，包括 3 级（0.3%）甲状腺功能减退症。接受 KEYTRUDA 作为单药治疗的 389 名 cHL 成年患者（17%）新发或恶化甲减的发生率较高，包括 1 级（6.2%）和 2 级（10.8%）甲减。
（4）1 型糖尿病 (DM)，可表现为糖尿病酮症酸中毒
监测患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始使用胰岛素治疗。根据严重程度扣留 KEYTRUDA。0.2% (6/2799) 接受 KEYTRUDA 的患者发生 1 型 DM。它导致 <0.1% (1) 的患者永久停药，<0.1% (1) 的患者停用 KEYTRUDA。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始 KEYTRUDA。
6、免疫介导性肾炎伴肾功能障碍
KEYTRUDA 可引起免疫介导的肾炎。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.3% (9/2799) 发生免疫介导的肾炎，包括 4 级 (<0.1%)、3 级 (0.1%) 和 2 级 (0.1%) 反应。89% (8/9) 的患者需要全身性皮质类固醇。肾炎导致 0.1% (3) 的 KEYTRUDA 永久终止，0.1% (3) 的患者暂停使用。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始使用 KEYTRUDA；其中，无一例复发。9 名患者中有 56% 的肾炎消退。
7、免疫介导的皮肤科不良反应
KEYTRUDA 可引起免疫介导的皮疹或皮炎。抗 PD-1/PD-L1 治疗发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹以及中毒性表皮坏死松解症。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停止 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 1.4% (38/2799) 发生免疫介导的皮肤病学不良反应，包括 3 级 (1%) 和 2 级 (0.1%) 反应。40% (15/38) 的患者需要全身性皮质类固醇。这些反应导致 0.1% (2) 患者永久停药和 0.6% (16) 患者停用 KEYTRUDA。所有被拒绝的患者在症状改善后重新开始使用 KEYTRUDA；这些，6% 有复发。38 名患者中有 79% 的反应得到缓解。
8、其他免疫介导的不良反应
在接受 KEYTRUDA 或报告使用其他抗 PD-1/PD-L1 治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导的不良反应发生率 <1%（除非另有说明）。这些不良反应中的一些已经报告了严重或致命的病例。心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病；眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能与视网膜脱离有关。可能发生各种级别的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，请考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险；胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多肌炎、横纹肌溶解症（以及相关的后遗症，包括肾功能衰竭）、关节炎（1.5%）、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退症；血液学/免疫学： 溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥。
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