简述：
ISB1342是一种双特异性抗体异源二聚体，基于T细胞受体的抗体的双特异性结合(BEAT) 平台。ISB1342是一流的 CD38 T 细胞接合剂，正在研究对蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节剂 (IMiD) 和达雷妥尤单抗（研究 ISB 1342-101）难治的复发性多发性骨髓瘤受试者。
作用药理：
ISB 1342 设计有一个单链可变片段 (scFv) 臂，该臂特异性识别分化簇 (CD)3-ε (CD3ε) 和一个片段抗原结合 (Fab) 臂，该臂特异性识别 CD38 并且不与达雷妥尤单抗竞争。通过共同作用于 T 细胞上的 CD3ε 和肿瘤细胞上的 CD38，ISB 1342 重定向 T 细胞以杀死表达 CD38 的肿瘤细胞。这种作用机制不同于现有的单特异性 CD38 靶向疗法，旨在克服多发性骨髓瘤中对达雷妥尤单抗的耐药性。
临床数据：
体外，ISB 1342 可杀死大量表达 CD38 的肿瘤细胞系（EC50：12 至 90 pM），其功效比达雷妥尤单抗高 8 至 239 倍。ISB 1342 还能够有效地杀死达雷妥尤单抗杀死效果不佳的 CD38 中低表达肿瘤细胞。ISB 1342 在与 daratumumab 序贯或伴随组合使用时保留了杀死 CD38 中低表达肿瘤细胞的效力。此外，可溶性 CD38 或糖皮质激素的存在不影响 ISB 1342 的杀伤效力。ISB 1342 具有双重 LALA 突变，可抑制与 Fcγ 受体和 C1q 的结合。一致地，ISB 1342 仅显示残留的 Fc 介导的效应子功能，其杀伤肿瘤细胞的机制严重依赖于 T 淋巴细胞的参与和激活。在体外并且在没有 CD38 阳性靶细胞的情况下无法激活 T 细胞。此外，ISB 1342 诱导的肿瘤细胞杀伤与体外可检测到的 T 细胞自相残杀无关。最后，在体内评估了 ISB 1342 的效力在与人 PBMC 共异种移植的皮下建立的 Daudi 肿瘤的治疗模型中。与仅诱导部分肿瘤控制的达雷妥尤单抗形成鲜明对比，ISB 1342 以 0.5 mg/kg 每周静脉注射时诱导完全根除肿瘤。正如预期的那样，由不相关的 CD38 结合剂制成的 ISB 1342 控制分子 (ISB 1342_13DU) 未能控制肿瘤生长。治疗后一周，肿瘤微环境中颗粒酶 A 和 B、TNF-α 和 CXCL-10 的释放被 ISB 1342 强烈且显着增加，但达雷妥尤单抗和 ISB 1342_13DU 没有；这代表了与体内ISB 1342 功效相关的抗肿瘤免疫的相关性。
结论：
因此，ISB 1342 相对于达雷妥尤单抗，能获得更高效力的支持，在临床治疗多发性骨髓瘤患者更有优势。
(责任编辑：香港祺昌药业)
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