2024年8月6日，美国FDA基于III期INDIGO（NCT04164901，随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验）研究的显著成果，批准Voranigo(沃拉西德尼 vorasidenib)用于12岁及以上伴有易感IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤儿童和成人患者，这些患者此前接受过手术包括活检、次全切或全切，这是FDA批准的首款可用于这类患者的全身疗法。
Vorasidenib是FDA批准的首个且唯一一款用于治疗IDH突变2级胶质瘤的靶向药物。
在一项针对IDH突变2级胶质瘤患者的关键III期研究中，Vorasidenib显著改善无进展生存期，并且治疗耐受性良好。
Vorasidenib是一款具脑渗透性与选择性的口服异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)和异柠檬酸脱氢酶-2(IDH2)双重抑制剂，可抑制突变的IDH1/2蛋白。
作用机制
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是人体内参与细胞能量代谢的限速酶，主要有IDH1、IDH2和IDH3三个亚型。其中，IDH1和IDH2在正常细胞代谢过程中催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。然而，突变的IDH1/2（IDH1/2m）会将α-KG还原为副代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），D-2-HG在结构上与α-KG相似，是α-KG的弱竞争性抑制剂。因此，2-HG的高浓度积累将抑制多个α-KG依赖的双加氧酶（包括DNA去甲基化酶TET），使细胞DNA处于高甲基化状态，从而促进肿瘤发生、进展和表观遗传失调。此外，D-2-HG还可以通过抑制组蛋白去甲基化酶，使得组蛋白的甲基化水平同时升高。在IDH 突变型胶质瘤中，Vorasidenib通过降低突变型 IDH1 和 IDH2 酶的活性来帮助控制疾病。
什么是脑胶质瘤？脑胶质瘤（Glioma）是一种起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的 80%。具有高致残率、高复发率、高死亡率以及治愈率低的特点。我国脑胶质瘤的年发病率为 5/10万 ～8/10万，5年死亡率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。
WHO在2021年中枢神经肿瘤分类中将脑胶质瘤分为1-4级，1-2级为低级别脑胶质瘤（LGG），3-4级为高级别脑胶质瘤（HGG)。WHO将胶质瘤分为四大类，其中成人型弥漫性胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。截至2021年，成人型弥漫性胶质瘤只细分为三类：
星形细胞瘤，IDH突变（2-4级）
少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p19q缺失（2-3级）
胶质母细胞瘤，IDH野生型（4级）
脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理和分子检测整合诊断，确定病理分级和分子亚型。弥漫性胶质瘤的发病机制和预后与IDH1/2密切相关，因此需要进行分子检测才能做出正确诊断。
IDH1/2与脑胶质瘤
IDH突变在人类的恶性肿瘤中普遍存在。IDH1/2突变已被确定为致癌基因和癌症药物靶点，其总体突变率在骨巨细胞瘤（80%）、2-3级胶质瘤（60-80%）、继发性胶质母细胞瘤（70%）、软骨肉瘤（55%）、急性髓系白血病（15-25%）等一系列实体瘤及血液瘤中较高。
IDH1/2 基因在脑胶质瘤诊疗中的临床意义：
IDH1/2 基因是脑胶质瘤分类的关键分子变异，可鉴别WHO 1级 脑胶质瘤及胶质增生；
IDH突变定义了WHO 2级和3级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，以及4级IDH突变型星形细胞瘤。以区分低级别胶质瘤与IDH野生型的胶质母细胞瘤；
在可疑的肿瘤标本中检测到IDH1/2突变，提示可能存在弥漫性浸润性胶质瘤。
(责任编辑：编辑露露)
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