每一款创新药物的上市，都离不开背后漫长的研发历程和无数科研人员的努力。Avlayah（tividenofusp alfa-eknm）作为亨特综合征治疗领域的创新标杆，其研发历程不仅体现了Denali Therapeutics的技术实力，更彰显了罕见病药物研发“以患者为中心”的初心。从技术理念的提出到临床试验的推进，再到最终获批上市，Avlayah的每一步都充满了突破与挑战，成为罕见病创新药研发的典范。
Avlayah的研发始于对亨特综合征治疗困境的深刻洞察。科研人员发现，传统酶替代疗法的核心局限在于无法穿越血脑屏障，而神经系统损伤是亨特综合征患者最主要的致残、致死原因，因此，突破血脑屏障递送技术，成为研发的核心目标。Denali Therapeutics凭借其在血脑屏障递送领域的深厚积累，提出了TV（TransportVehicle）平台的创新理念，旨在通过工程化改造，使治疗性生物制剂能够高效穿透血脑屏障，到达中枢神经系统发挥作用。
TV平台的研发是Avlayah成功的关键。该平台的核心是一种工程化的IgG1 Fc片段，通过定向进化和多轮亲和力优选，科研人员使其能够与血脑屏障上高表达的转铁蛋白受体（TfR）特异性结合，且结合位点远离转铁蛋白和FcRn的结合位点，不影响天然配体的相互作用。这种设计的精妙之处在于对亲和力的精准调控——适度的亲和力既能保证药物与TfR的有效结合，又能促进复合物完成跨细胞转运后在脑侧释放，从而实现治疗性酶的高效递送。
在TV平台的基础上，科研人员将艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）与TV平台融合，构建出Avlayah这一融合蛋白。通过体外实验和动物模型验证，Avlayah在非人灵长类模型中实现了脑组织暴露量数十倍的提升，在MPS II小鼠模型中，能够剂量依赖性地降低脑部和脑脊液中的GAG水平，证实了其穿透血脑屏障、清除中枢毒性物质的有效性。随后，科研人员启动了国际多中心的I/II期临床试验，进一步验证其在人体中的疗效与安全性。
临床试验的推进并非一帆风顺。由于亨特综合征是罕见病，患者数量稀少，招募符合条件的受试者面临巨大挑战。科研团队通过全球合作，联合多个国家和地区的医疗机构，最终招募到47例符合条件的儿科患者，完成了临床试验。研究结果显示，Avlayah能够显著降低患者脑脊液HS水平，改善神经功能和外周症状，安全性良好，为其获批奠定了坚实基础。
在研发过程中，Avlayah还获得了FDA的多项资格认定，包括突破性疗法、快速通道、优先审评、孤儿药和罕见儿科疾病认定，这些认定不仅加快了药物的研发和审评进程，也充分体现了监管机构对其治疗价值的认可。2026年3月25日，Avlayah正式获得FDA加速批准上市，成为近20年来亨特综合征治疗领域的首个新选择，也成为TV平台技术转化的首个成功案例。
Avlayah的研发历程，为罕见病创新药研发提供了宝贵的经验：聚焦未满足的临床需求，依托核心技术创新，通过全球合作推进临床试验，才能最终为患者带来切实有效的治疗方案。其技术突破不仅惠及亨特综合征患者，也为其他中枢神经系统受累的罕见病药物研发提供了重要的技术参考，推动罕见病治疗领域的整体发展。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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