哮喘作为一种常见的慢性气道炎症性疾病,其发病机制复杂,涉及多种细胞因子和信号通路的异常激活。在过去的十几年间,针对哮喘的生物制剂治疗取得了一定进展,但这些药物多针对炎症通路中的下游分子,如白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-4/13(IL-4/13)等,仅能覆盖部分患者群体。而Tezepelumab凭借其针对上游关键因子的独特作用机制,成为了哮喘治疗领域的新标杆,其作用原理值得深入探究。

要理解 Tezepelumab 的作用机制,首先需要认识胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)在哮喘发病中的核心地位。TSLP 主要由气道上皮细胞分泌,当气道上皮受到各种损伤或刺激因素(如过敏原、烟雾、空气污染、细菌或病毒感染等)作用时,上皮细胞的完整性被破坏,TSLP 的表达和释放会显著增加。作为一种重要的 “上游细胞因子”,TSLP 并非直接引发炎症反应,而是通过激活下游的免疫细胞,启动一系列级联反应,最终导致哮喘的发生和发展。
具体来说,TSLP 会与免疫细胞表面的 TSLP 受体复合物(由 TSLP 受体和 IL-7 受体 α 链组成)结合,进而激活树突状细胞、T 辅助 2 型(Th2)细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等多种免疫细胞。被激活的树突状细胞会迁移至淋巴结,将抗原呈递给初始 T 细胞,并诱导其分化为 Th2 细胞;Th2 细胞则会分泌 IL-4、IL-5、IL-13 等下游细胞因子,这些细胞因子会进一步促进嗜酸性粒细胞的活化和趋化、B 细胞产生 IgE 抗体、气道平滑肌收缩以及气道黏液分泌增加,最终导致气道炎症、气道高反应性和气道重塑,表现为哮喘的咳嗽、喘息、胸闷等症状。
而 Tezepelumab 的作用,正是在这一炎症级联反应的 “源头” 进行干预。它作为一种特异性抗 TSLP 单克隆抗体,能够与游离的 TSLP 高亲和力结合,形成稳定的复合物,从而阻止 TSLP 与免疫细胞表面的 TSLP 受体复合物结合。这一过程就像在炎症反应的 “启动阶段” 切断了信号传导通路,使得下游的免疫细胞无法被激活,IL-4、IL-5、IL-13 等炎症因子的产生也随之减少,进而从根本上抑制气道炎症的发生和发展,减轻哮喘症状,降低急性加重风险。
与针对下游细胞因子的生物制剂相比,Tezepelumab 的作用机制具有明显优势。由于 TSLP 位于炎症通路的上游,调控着多种下游炎症因子的产生,因此抑制 TSLP 能够更全面地阻断炎症反应,而非仅仅针对某一种或几种炎症因子。这也解释了为何 Tezepelumab 能够在不同表型的重症哮喘患者中均发挥疗效,无论患者的嗜酸性粒细胞水平高低、是否存在过敏状态,只要其哮喘发病与 TSLP 介导的炎症通路相关,就能从治疗中获益。
正是这种针对上游关键靶点、全面调控炎症反应的作用机制,使得 Tezepelumab 超越了传统生物制剂的局限,为哮喘治疗提供了更高效、更广泛适用的方案,也使其成为了当前哮喘治疗领域的新标杆,为未来慢性气道疾病的治疗研究提供了重要方向。
(责任编辑:香港祺昌医药公司)
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