Pluvicto 作为 PSMA 靶向放射性配体疗法，革新 PSMA 阳性晚期前列腺癌治疗，但药物依旧存在明显局限性，同时原发耐药、继发耐药是临床难以回避的难题，充分认识这些短板，有助于理性看待药物临床价值，客观预估治疗预期。
首要局限在于严格依赖 PSMA 靶点表达。只有肿瘤病灶 PSMA 高摄取，药物才可以发挥杀伤效果。临床上有相当一部分晚期前列腺癌患者 PSMA 表达阴性，或者病灶之间表达异质性，一部分病灶 PSMA 阳性，另一部分病灶 PSMA 缺失。对于 PSMA 阴性病灶，Pluvicto 无法识别杀伤，治疗之后阳性病灶得到控制，但阴性肿瘤会持续进展，造成整体治疗失败。PSMA 表达还会随着疾病进展发生动态变化，部分患者治疗前 PSMA 阳性，后续疾病演化过程中发生 PSMA 表达下调丢失，进而出现耐药。
其次是药物固有毒性上限。即便规范管理，骨髓抑制依旧是主要限制因素，多次给药累积辐射，会持续消耗骨髓储备。部分患者完成 2‑4 周期之后，就出现持续无法恢复的血细胞降低，不得不中断治疗，无法完成完整 6 周期标准疗程。肾脏辐射损伤同样是剂量限制因素，反复给药累积辐射，长期存在慢性肾功能下降风险，肾功能基线不佳的患者使用窗口非常窄Novartis。
耐药分为原发耐药与获得性耐药两类。原发耐药：患者基线 PSMA 阳性，但接受 Pluvicto 治疗之后肿瘤完全没有得到控制，病灶持续增大，PSA 持续上升。产生原因包括肿瘤 DNA 损伤修复通路异常，对 β 射线辐射天然抵抗；肿瘤微环境改变；药物无法有效内化进入肿瘤细胞等。获得性耐药更为常见，患者前期治疗有效，肿瘤缩小、PSA 下降，经过数周期治疗之后，肿瘤再次进展。耐药机制包含 PSMA 蛋白表达下调或消失；DNA 修复能力增强，抵抗辐射 DNA 损伤；肿瘤微环境改变；肿瘤亚克隆演化出新耐药亚型等。目前针对耐药的分子机制仍在持续研究，尚未完全阐明全部通路。
除此之外，该药物对医疗硬件门槛要求很高，必须拥有核医学资质机构，具备放射性药物储存、给药、辐射监测全套条件，对核医学、肿瘤内科多学科团队能力有很高要求，这也限制药物可及性。同时目前缺少成熟的生物标志物，可以精准预判哪些 PSMA 阳性患者会发生原发耐药，无法在治疗前就筛选出注定无效的人群。
面对上述局限，全球开展大量临床研究寻找解决方案。一方面探索联合治疗策略，Pluvicto 联合 PARP 抑制剂、新型内分泌药物、免疫检查点抑制剂，希望提升肿瘤缓解深度，克服耐药；另一方面开发新一代放射性配体，比如锕‑225 标记 PSMA 靶向药物，使用 α 核素，更强杀伤耐药肿瘤细胞；同时探索 PSMA 之外其他新靶点放射性配体，覆盖 PSMA 阴性前列腺癌人群。
Pluvicto 是重要里程碑，但并非晚期前列腺癌的治愈手段。临床需要客观看待疗效边界，充分评估 PSMA 表达、耐受条件，同时积极参与新药临床试验，攻克耐药难题，进一步提升晚期前列腺癌患者生存预后。
24小时服务热线：(086)198 9653 1862 / (086)189 2841 1962
