Zanvastro（zilganersen）能够顺利获得美国 FDA 批准，依托于一项全球多中心 I-III 期无缝设计临床研究 NCT04849741。由于亚历山大病属于超罕见疾病，患者基数极少，很难开展大规模临床试验，这项研究的设计思路、终点选择与数据分析方式，也成为罕见病新药临床开发的典型范例Ionis Phar...。
这项研究在 8 个国家的 13 个临床中心开展，总计入组 54 名经基因确诊亚历山大病的受试者，年龄跨度 1.5 岁至 53 岁，受试者以儿童为主，符合亚历山大病婴幼儿高发的疾病特点。试验采用 2:1 随机分组，受试者分为 Zanvastro 治疗组与对照组，双盲治疗周期约 60 周。试验设置 25mg 和 50mg 两个剂量队列，50mg 作为关键有效剂量，每 12 周鞘内给药。双盲阶段结束后，合格受试者进入开放标签延长期，继续长期用药观察安全性与长期疗效。
研究根据不同年龄段患者的疾病特点，差异化设置评估终点。对于 5 岁及以上基线存在行走障碍的患者，主要终点采用 10 米步行测试（10MWT）评价步行速度。61 周数据显示，Zanvastro 治疗组步行速度显著优于对照组，最小二乘均值差异 33.3%，P=0.041，达到预设统计学终点，意味着药物能够有效稳定患者步行能力，延缓运动功能衰退。
针对 2 至 4 岁幼儿，步行速度评估可靠性不足，研究选用粗大运动功能量表 GMFM-88 作为评价工具，评估站立、行走、跑跳等综合运动能力。结果显示，接受 Zanvastro 治疗的患儿运动功能得到改善，而对照组患儿运动能力持续下降，从幼儿群体层面证实药物获益。血浆 GFAP 作为生物标志物，治疗后显著下降，和药物抑制 GFAP 蛋白合成的机制相互印证。2 岁以下婴幼儿没有设置同期对照组，FDA 借助药代动力学模型、4 名婴儿开放标签子研究的安全性数据，支持该年龄段用药。
次要终点还评估患者最困扰症状、胃肠道、睡眠、癫痫等多维度指标，整体上治疗组患者病情恶化比例更低，更多患者症状稳定或好转。研究也记录鞘内给药相关不良事件，无菌性脑膜炎是需要重点警惕的不良反应。
该试验充分体现罕见病临床试验的难点，病例稀缺、疾病表型差异巨大。Zanvastro 凭借严谨的无缝 I-III 期设计与分层终点，成功拿出有效证据。该研究不仅支撑药物获批，也为其他超罕见神经系统疾病临床试验设计提供重要参考。
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