Padcev（enfortumab vedotin-ejfv，恩福妥单抗）作为全球首款靶向 Nectin-4 的 ADC 药物，从靶点发现到获批上市，历经十余年研发，凝聚了安斯泰来与 Seattle Genetics 的技术沉淀与创新突破，见证了 ADC 药物从概念到临床的蜕变，更改写了晚期尿路上皮癌的治疗历史。
一、靶点发现：Nectin-4—— 尿路上皮癌的 “专属靶点”
2000 年初，科研人员在筛选肿瘤特异性抗原时，发现Nectin-4蛋白在尿路上皮癌细胞表面高表达（阳性率 > 90%），而在正常膀胱、肾脏、肝脏等组织中低表达或不表达，这种肿瘤特异性高、正常组织低表达的特性，使其成为 ADC 药物的理想靶点Astellas。Nectin-4 是一种免疫球蛋白样跨膜蛋白，参与细胞间黏附、信号传导与肿瘤增殖、转移，在尿路上皮癌发生发展中发挥关键作用，靶向 Nectin-4 可精准抑制肿瘤生长Pfizer。
二、药物设计：ADC 分子的精准组装
确定靶点后，研发团队采用 Seattle Genetics 独创的ADC 技术平台，设计 Padcev 分子，核心是 “抗体 + 连接子 + 毒素” 的精准组合。
抗体选择：研发全人源抗 Nectin-4 IgG1 单克隆抗体（AGS-22C3），通过杂交瘤技术筛选高亲和力、高特异性抗体，避免鼠源抗体的免疫原性，降低抗药抗体产生风险。
连接子设计：选用蛋白酶可裂解的马来酰亚胺己酰基 - 缬氨酸 - 瓜氨酸（vc）连接子，在血液循环中稳定，避免药物提前释放；进入癌细胞后，被溶酶体蛋白酶特异性裂解，释放活性毒素，保障靶向杀伤精准性。
毒素选择：选用单甲基澳瑞他汀 E（MMAE），强效微管抑制剂，细胞毒性是传统化疗药物的 100-1000 倍，低剂量即可诱导癌细胞凋亡，同时具有旁观者效应，可清除周围微转移病灶。
药物偶联：通过抗体半胱氨酸残基与连接子偶联，药物抗体比（DAR）控制在 3.5-4.0，平衡药物稳定性与细胞毒性，确保疗效与安全性。
三、临床前研究：验证疗效与安全性
临床前研究阶段，研发团队在尿路上皮癌动物模型（小鼠、大鼠） 中验证 Padcev 的疗效与安全性Pfizer。结果显示：Padcev 可精准靶向 Nectin-4 阳性肿瘤组织，显著抑制肿瘤生长，延长动物生存期，部分动物实现肿瘤完全消退；在正常组织中药物浓度极低，无明显毒性反应，耐受性良好；同时验证了旁观者效应，可有效清除肿瘤微转移病灶，为临床应用奠定基础Pfizer。
四、临床研究：从 I 期到 III 期的突破性进展
1. I 期试验（2012-2015 年）：探索剂量与安全性
纳入晚期实体瘤患者（以尿路上皮癌为主），评估 Padcev 单药的安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）与初步疗效Pfizer。结果显示：推荐 II 期剂量为 1.25mg/kg，每 28 天为一周期，第 1、8、15 天给药；不良反应可控，主要为皮肤反应、周围神经病变、乏力等；在尿路上皮癌患者中，ORR 达 43%，初步显示高效性，为 II 期试验提供依据Pfizer。
2. II 期 EV-201 试验（2015-2018 年）：关键注册研究
纳入 125 例既往接受过铂类化疗与 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的晚期尿路上皮癌患者，评估单药疗效。结果显示：ORR 达 44%，CR 率 12%，中位 DoR 7.6 个月，中位 OS 11.7 个月，疗效显著，远超传统后线治疗；基于该数据，2019 年 12 月，FDA加速批准Padcev 上市，用于治疗既往接受过铂类化疗与免疫治疗的晚期尿路上皮癌患者，成为全球首款获批的尿路上皮癌 ADC 药物。
3. III 期 EV-301 试验（2018-2021 年）：确证单药优越性
全球多中心、随机对照试验，纳入 608 例晚期尿路上皮癌患者，对比 Padcev 单药与传统化疗PADCEV®。结果显示：Padcev 组中位 OS 13.0 个月，化疗组 9.3 个月，死亡风险降低 30%；ORR 41% vs 18%，疗效显著；2021 年 7 月，FDA完全批准Padcev 单药适应症，确立后线标准地位PADCEV®。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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