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BESREMi治疗真性红细胞增多症的疗效如何?

        2023-08-13 14:03              


美国FDA已批准了真性红细胞增多症新药单糖基(PEG)化长效干扰素BESREMi (ropeginterferon alfa-2b-njft),该批准基于PEGINVERA和PROUD/CONTINUATION-PV研究的安全性以及来自 PEGINVERA 临床研究计划的疗效数据。而这些研究的详细数据如何?、

真性红细胞增多症( PV )是一种来源于骨髓中致病干细胞的癌,可引起红细胞、白细胞、血小板慢性增加。 该疾病会引起血栓、栓塞等心血管并发症,有时也会导致继发性骨髓纤维化和白血病。虽然PV背后的分子机制仍有待深入研究,但目前的结果指向一组获得性突变,其中最重要的是Janus激酶2(JAK2)的一种突变形式:JAK2V617F。
 
BESREMi的有效性和安全性通过PEGINVERA研究进行评估,PEGINVERA研究为7.5年前瞻性、多中心、单臂试验。这项研究包括51名真性红细胞增多症的成人。 基线的平均年龄为56岁(范围35-82岁),其中20名) 39%的女性和31名) 61%的男性。所有患者均有JAK2V617F突变,16%的受试者为新诊断; 84%的人患有已知疾病,中位病情2.2年。三分之一( 1(33% )的患者在进入研究时正在接受hydroxyUrea (乳酸杆菌)治疗。基线时,平均 SD血细胞比容、血小板和白细胞分别为45%  4.0%、457 x109/L  187 x109/L和11.8 x 109/L  5.2 x 109/L。脾脏大小中位数为13.2厘米,其中16例( 31% )为脾肿大(定义为纵向直径15,女性大于12厘米,男性大于13厘米)。 11名患者( 22%有重大心血管事件病史,包括肺栓塞、中风、心肌梗死、门静脉血栓形成。
 
在I期,最大耐受量被决定为540 mcg。 期,患者内剂量增加从150mcg开始,用hydroxyurea滴定为100mcg,或期入组患者中最高剂量。
 
BESREMi每2周进行一次,剂量为225 g、300 g、400 g、450 g,血液学参数稳定时停止增加剂量。
 
对于hydroxyurea过渡的患者,hydroxyurea剂量在治疗的前12周逐渐减少,避免毒性。 经过至少一年的治疗和21.5个月的中期
PEGINVERA研究中28名符合条件的患者每4周增加一次给药间隔。 由于制剂的变化,BESREMi的推荐起始剂量、滴加量和最大剂量与试验中使用的略有不同[见剂量和给药方法(2) ]。暴露的中位持续时间为61个月,53%的患者至少完成了60个月的治疗。 36名患者结束治疗1年,其中11名患者在治疗1年后停止治疗,主要是由于治疗过程中出现的不良事件,治疗期间BESREMi平均剂量为237mcg(110 )。在PEGINVERA研究中,通过评价完全血液学反应( CHR ) )血细胞比容低于45%,前2个月未行静脉采血),超声评估血小板400 x 109/L和白细胞10 x 109/L,脾脏大小正常(雌性纵向直径 12 cm,雄性 13 cm )及血栓事件评价了BESREMi的治疗效果。治疗期间治疗组CHR为61%(31/51 ) ) 95 % ci:46,74 )。 中位反应持续时间为14.3个月( 95 % ci:5.5,30.1 )。在达到CHR的治疗组中,BESREMi治疗的中位反应时间为7.8个月。 50%的患者(未使用hydroxyurea )需要1.2年的BESREMi治疗才能达到CHR,50%以前使用hydroxyurea的患者需要1.4年才能达到CHR。80%的besremi(41/51 )患者达到血细胞比容、仅基于血小板和白细胞的血液学反应) 95 % ci:67,90。该反应的中位持续时间为20.8个月( 95 % ci:13.0,20.8 )。
 
关于PROUD/CONTINUATION-PV研究
 
PROUD-PV和CONTI-PV (扩展研究)是在欧洲48家诊所进行的开放标签、对照和三期试验。 根据世界卫生组织2008年标准,患者必须年满18岁,且早期真性红细胞增多症诊断必须符合标准。
 
试验按1:1比例将参与者随机分配至皮下ropeginterferon alfa-2b组(每两周一次,起始剂量100 g )或口服hydroxyurea组(起始日剂量500 mg )。 一年后,患者有机会参加研究的扩展部分CONTI-PV试验。
 
PROUD-PV的主要目的是在12个月时脾脏大小正常的完全血液学反应中确认roeginterferon alfa-2b和hydroxyurea的非劣化性。
CONTI-PV共同的主要终点包括完全血液学反应、脾脏大小正常化和疾病负担改善,包括脾肿大、微血管损害、瘙痒和头痛。
 
306名参与者参加了2013年9月17日至2015年3月13日期间的试验。 在这些患者中,257名患者被随机分配,每组治疗127名患者,但对照组3名患者最终撤回同意书。
 
171名患者继续参加CONTI-PV试验。 研究组和对照组中位随访时间分别为182.1周和164.5周。
 
21%(n=26 )接受ropeginterferon alfa-2b治疗的患者) n=122 )和28 % ( n=34 )接受标准治疗的患者) n=123 )达到完全血液学反应综合征的主要终点。
 
其他结果显示,在研究组和标准组,12个月时123名患者中无脾脏标准的完全血液学反应为43% (n=53 ),125名患者中为46%。 在第36个月,95例中有71%(n=67 )、74例中51%(n=38 ) ) P=0.012; CONTI-PV )。
 

(责任编辑:编辑露露)



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