目的
新辅助化疗 (NAC) 完成后三阴性乳腺癌 (TNBC) 和残留浸润性疾病 (RD) 患者具有高复发风险，而卡培他滨辅助治疗可降低复发风险。临床前模型支持在 TNBC 基础亚型中使用铂类药物。EA1131 试验假设，与卡培他滨相比，接受铂类辅助治疗的基础亚型 TNBC 患者的侵袭性无病生存率 (iDFS) 不会变差，但会有所改善。
患者和方法
NAC 后乳房 RD ≥ 1 cm 的临床 II 或 III 期 TNBC 患者被随机分配接受铂（卡铂或顺铂）治疗，每 3 周一次，共 4 个周期或卡培他滨，每 3 周 14 天，每 3 周一次，共 6 个周期. TNBC亚型（基础v nonbasal）通过PAM50中的残余疾病来确定。选择了具有优越性替代方案的非劣效性设计，假设卡培他滨的 4 年 iDFS 为 67%。
结果
2015 年至 2021 年期间，计划的 775 名参与者中有 410 名被随机分配到铂类或卡培他滨组。 在 308 名（78%）基础亚型 TNBC 患者中位随访 20 个月和 120 次 iDFS 事件（占全部信息的 61%）后，铂的 3 年 iDFS 为 42%（95% CI，30 至 53），而卡培他滨为 49%（95% CI，39 至 59）。铂类药物的 3 级和 4 级毒性更为常见。数据和安全监测委员会建议停止试验，因为进一步随访不太可能显示铂的非劣效性或优越性。
结论
与卡培他滨相比，铂类药物不能改善 NAC 后基础亚型 TNBC RD 患者的预后，并且与更严重的毒性相关。无论研究治疗如何，参与者的 3 年 iDFS 均低于预期，这突显了这一高风险人群需要更好的治疗方法。
全部步骤如下：
符合条件的患者在诊断时为临床 II 期或 III 期 TNBC（定义为雌激素或孕激素受体 1+ 或 2+ 免疫组化强度≤ 10% 细胞和 HER2 阴性的免疫组织化学和/或原位杂交）。必须完成至少一个完整的紫杉烷循环，有或没有含蒽环类的 NAC；如果治疗在随机分配前至少 30 天完成，则允许使用新辅助研究药物。如果所有肿瘤均为 TNBC，并且至少有一个符合所有资格标准，则同时患有双侧乳腺癌或多灶性乳腺癌的患者符合条件。患者必须在随机分配的 24 周内完成原发乳腺肿瘤的根治性切除。如果推荐，放射治疗 (RT) 可以在研究治疗之前或之后进行。患者必须在乳房内有连续的浸润性癌灶，直径 ≥ 1 cm，有核细胞的 20% 以上为恶性，无论淋巴结疾病如何。RD 被提交用于 PAM50 分析（Veracyte，南旧金山，加利福尼亚州），用于 TNBC 亚型测定（基础v非基础）。所有患者都必须有足够的肾、肝和血液学功能。术后不允许化疗或研究药物，术前不允许进行卡培他滨或铂类化疗。方案（仅在线）治疗完成后，允许参加其他临床试验。
ECOG-ACRIN 癌症研究小组与肿瘤临床试验联盟、NRG 肿瘤学和 SWOG 癌症研究网络合作协调了这项研究。当地机构审查委员会批准了该方案，并且患者在筛选前提供了书面知情同意书。该试验由美国国家癌症研究所资助。
治疗计划
患者被随机分配接受卡培他滨 1,000 mg/m 2每天两次，第 1-14 天，每 3 周，共六个周期，或铂类药物（治疗医师选择顺铂 75 mg/m 2或卡铂 AUC 6第 1 天），每 3 周一次，共四个周期。选择的卡培他滨剂量和周期数反映了美国的普遍做法，因为非亚洲人通常不能很好地耐受更高的剂量。21 - 25由于最近接触 NAC 和 RT，我们担心由于累积性骨髓抑制和神经病变，不能耐受超过四个周期的铂类化疗。每个治疗周期及时完成临床或实验室评估；强制要求进行常规毒性相关剂量调整。
保乳手术后的所有患者都需要在研究治疗完成之前或之后进行放疗。原发肿瘤> 5 cm 或≥ 4 个腋窝淋巴结受累的患者需要进行乳房切除术后放疗，所有其他患者的治疗医师酌情允许。
统计考虑
主要终点是基础亚型 TNBC 患者的 iDFS（从随机分配到最早疾病复发 [局部或远处]、浸润性对侧癌、第二原发癌或死亡的时间）。计划招募 775 名患者；分配是使用分层内的置换块进行的，机构内具有动态平衡，铂或卡培他滨组的随机分配比例为 1:1。分层包括诊断时的临床分期（II 或 III）、NAC 后残留的原发肿瘤 (ypT) 直径（1-3 cm 或 > 3 cm）、铂剂（顺铂或卡铂）、新辅助蒽环类药物暴露（是或否），以及使用 RT（是或否）。
我们使用具有优效替代方案的非劣效性设计（混合设计26）来检验在基础亚型 TNBC 患者中，与卡培他滨相比，铂类药物会改善 iDFS 的假设。假设卡培他滨组的 4 年 iDFS 率为 67%（基于 CREATE-X 9）。主要目标的主要分析测试了铂类劣势的零假设，定义为铂类与卡培他滨的风险比 (HR) 为 1.154（非劣效性界限），对应于铂类的 4 年 iDFS 率≤ 63%手臂。在 4 年内招募了 775 名患者（预计 562 名患有基础亚型 TNBC）、额外的 3 年随访以及 196 个 iDFS 事件的完整信息后，该研究将有 83% 的功效，使用单侧 I 0.025 的错误率，如果铂的 4 年 iDFS 率至少为 74%（即 HR = 0.754，非劣效性检验的替代假设），则拒绝铂劣质的零假设。如果在初步分析中拒绝了铂金劣等假设，将检验铂的无差异与优越性的次要假设。由于封闭检验程序，两个假设检验不需要多重比较调整。Jennison-Turnbull 重复 CI (RCI) 方法，27使用 O'Brien-Fleming 边界， 28用于监测早期停止的疗效（即铂的非劣效性）或无效（即铂的劣势）；还使用条件权力法（最终拒绝自卑的可能性）监测徒劳无功。在每次中期分析中，如果铂组与卡培他滨组的指定治疗分析的条件功效 < 10% 且两侧 95% RCI 的下限 > 0.754，则试验将因无效而停止。相反，如果铂组与卡培他滨组的双侧 95% RCI 的上限 < 1.154，则试验将因疗效而停止（附录图 A1，仅限在线）。
两组之间的比较是所有患者的意向治疗分析。Kaplan-Meier 方法29用于估计 iDFS、RFS（从随机分配到复发 [局部或远处] 或死亡的时间）和 OS 的分布。随访不完整或没有充分疾病评估的病例在最后记录为没有 iDFS 事件的日期被截尾。根据随机分配的因素分层的 Cox 比例风险模型用于估计 HR，iDFS 报告了双侧 95% RCI，RFS 和 OS 报告了 95% CI。
选择
在第五次中期分析（58% 的信息时间，113 次 iDFS 事件）中，铂类与卡培他滨的 HR = 1.09（95% RCI，0.62 至 1.90）（附录图 A1)，3 级和 4 级毒性在铂组中更为常见。由于条件效力较低 (6%)，在 2021 年 3 月 19 日的例会上，数据和安全监测委员会建议停止试验，因为进一步的累积不太可能显示铂金组的非劣效性或优越性。本报告的数据截止日期为 2021 年 4 月 7 日。
2016 年 6 月至 2021 年 3 月期间共招募了 410 名患者（图 1）) 和 308 (78%) 有基础亚型 TNBC（主要分析人群）。研究组平衡良好（表 1）。诊断时，大多数肿瘤为高级别、cT2 和 cN0/N1；手术时，大部分残留肿瘤为ypT1-2N0（中位残留乳腺肿瘤直径2.5 cm，四分位距：1.6-4.1 cm）。手术和治疗开始之间的中位间隔为 126 天（四分位距：103-149 天，范围 35-201 天）。在随机分配到铂类的患者中，88% 接受卡铂，12% 接受顺铂。
功效
中位随访 20 个月后，308 名基底亚型 TNBC 患者发生 120 次 iDFS 事件（占总信息的 61%）（93 例远处复发，15 例局部复发，5 例未复发的浸润性第二原发癌，7 例死亡）无复发或第二原发癌）。308 名接受铂类治疗的基础亚型 TNBC 患者的 3 年 iDFS 为 42%（95% CI，30 至 53），而卡培他滨为 49%（95% CI，39 至 59）（表 2，图 2A））。铂与卡培他滨的 iDFS HR 为 1.06（95% RCI，0.62 至 1.81）。没有临床因素确定受益于铂的患者子集（附录表 A1，仅在线）。铂类组的 3 年 RFS 为 46%（95% CI，35 至 57），卡培他滨组为 49%（95% CI，39 至 59）（HR = 0.99；95% CI，0.67 至 1.45，表2，图3A）。铂类组的 3 年 OS 为 58%（95% CI，45 至 68），卡培他滨组为 66%（95% CI，56 至 74）（HR = 1.13，95% CI，0.71 至 1.79，表2，图3B）。
iDFS 的 Kaplan-Meier 估计。与非基础亚型患者相比，无论治疗组如何，具有基础亚型 TNBC 的三年 iDFS（A）患者在两组中相似，（B 和 C）具有基础亚型 TNBC 的患者预后较差（更差的 iDFS）。(B) 非基础亚型 TNBC 患者在接受卡培他滨治疗时似乎比用铂类药物治疗时具有更好的 iDFS，但这一发现没有统计学意义。HR，风险比；iDFS，侵袭性无病生存；RCI，重复CI；TNBC，三阴性乳腺癌。
RFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 估计。基础亚型三阴性乳腺癌患者的三年 (A) RFS 和 (B) OS 在两个治疗组中相似，并且低于最初的预期。HR，风险比；OS，总生存期；RFS，无复发生存。
在 88 名非基础亚型 TNBC 患者（占总患者的 22%）中，发生了 24 起 iDFS 事件（19 次远处复发，2 名无复发浸润性第二原发癌，3 人死亡无复发或第二原发癌）。接受铂类药物治疗的患者的 3 年 iDFS 为 46%（95% CI，25 至 65），而卡培他滨为 69%（95% CI，45 至 83）；铂与卡培他滨的 HR 为 1.94（95% CI，0.69 至 5.45）（表 2，图 2B）。基础亚型 TNBC 患者的 iDFS 比非基础亚型 TNBC 患者更差（HR = 1.71；95% CI，1.10 至 2.67）（图 2C））。
不良事件
两个治疗组的不良事件特征与这些药物的已知毒性一致（表 3）。卡培他滨的常见毒性包括骨髓抑制、恶心、腹泻和掌跖红肿；骨髓抑制和恶心是铂最常见的毒性。两组的周围感觉神经病变发生率相似。
尽管两组间的总体毒性发生率相似，但与卡培他滨（15%；95% CI，20 至 33）相比，铂类药物的 3 级和 4 级毒性（主要是贫血和白细胞减少症）发生率更高（26%；95% CI，20 至 33）。 10 至 21）。未观察到 5 级毒性；转移性癌症进展是大多数患者的死亡原因。在研究期间，8 名患者发生了第二原发癌症（与治疗无关）。
药物暴露和停药
在 368 名停止研究治疗的患者中，82% 的患者完成了四个周期的铂类药物，79% 的患者完成了六个周期的卡培他滨。铂类药物的剂量减少更为频繁（附录表 A2，仅在线）。早期停止治疗的主要原因是卡培他滨的疾病进展和铂类药物的不良事件（图 1））。
选择
尽管有临床前和临床数据支持的合理假设，但 EA1131 表明，辅助铂类药物在改善 NAC 后残留 TNBC 患者的 iDFS 方面不太可能不劣于或优于卡培他滨。此外，无论治疗组如何，在该高危人群中观察到的事件发生率远高于预期。
在临床试验中，将铂类药物添加到含蒽环类和紫杉烷的 NAC 中用于 TNBC 一直显示 pCR 率增加。19 , 20 , 30出于这个原因，许多肿瘤学家已在 NAC 方案中加入铂类药物。然而，这些新辅助试验不足以解决无事件生存或 OS 益处，并且报告添加铂后毒性率增加。虽然达到 pCR 的个体患者预后更好，但 pCR 的改善与长期结果的改善之间的关联很弱。重要的是，导致长期结果改善所需的 pCR 改善程度仍不清楚。31鉴于这些限制，EA1131 旨在解决辅助铂类药物在预计具有较高残留风险的患者群体中的作用（手术时侵袭性 RD ≥ 1 cm 的患者），从而避免那些对化疗高度敏感的疾病增加毒性的前期铂治疗。不幸的是，EA1131 结果显示铂类药物具有更严重的毒性，并且并不比卡培他滨更有效。
这些结果可能有多种解释。对于大多数 TNBC 患者，铂类药物在转移性环境中似乎没有提供不同的益处。III 期 TNBC 试验32将转移性 TNBC 患者随机分配至一线卡铂或多西他赛。有种系BRCA1/2突变的患者对卡铂的反应率有所提高，但对于没有BRCA1/2 的患者突变，卡铂并不优于多西他赛，无论基础亚型或同源重组缺陷 (HRD) 评分（肿瘤基因组不稳定性的三个独立的基于 DNA 的测量的未加权总和 [杂合性丢失、端粒等位基因失衡和大规模过渡]）。转移性 TNBC 缺乏差异反应的一个可能解释是，与原发肿瘤相比，与同源重组功能缺陷相关的BRCA1/2基因甲基化在转移性肿瘤中减少。33然后可以想象，NAC 后的 RD 可以在功能上反映转移性疾病的基因组或表观基因组构成，这可以解释为什么铂类药物在术后情况下并不比其他药物更有效。然而，铂类药物与其他化疗药物联合在新辅助治疗中（就 pCR 而言）仍然有效，因为对 DNA 损伤药物更敏感的肿瘤可能会获得更高的 pCR 频率，因此将被排除在 EA1131 之外。同时，最近报道的 TBCRC030 II 期试验表明，无论 HRD 评分如何，NAC 与单药紫杉醇或顺铂在 TNBC 患者中的 pCR 率没有差异。34这些数据与其他试验一致，这些试验表明 HRD 不能预测新辅助治疗中对特定化疗的反应。19 , 30这表明 HRD 是检测同源重组功能缺陷的不完美生物标志物，并且在转移性或新辅助治疗中预先暴露于不同的化疗药物（临床前模型中未考虑）可能仍会导致同源重组的潜在克隆选择残留肿瘤中的重组能力强的细胞。
在 EA1131 中，为了快速优化治疗同时最大限度地降低毒性，我们选择了复发风险最高的患者：基础亚型（所有 EA1131 参与者的 78%）和 NAC 完成后的 RD。无论接受何种治疗，基础亚型 TNBC 患者的复发风险均高于之前在其他治疗升级临床试验中报告的9、19、20。这与 GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01 试验预先计划的分析一致，表明在非基础表型中，辅助卡培他滨对 DFS 的改善更大。35
EA1131 和 CREATE-X 试验9之间的长期结果差异可能部分由患者选择的差异来解释：42% 的 CREATE-X 9参与者对 NAC 有显着的治疗反应，研究开始时 RD 量要少得多。此外，EA1131 包括多样化的（美国）人群（70% 的参与者是白人、20% 的黑人和 10% 的西班牙裔，而不是 CREATE-X 9 中的 100% 亚洲人），这也可以解释卡培他滨耐受性的预期差异并且需要调整剂量。22
治疗周期数和治疗开始时间可能对两个研究组观察到的结果产生负面影响。同时，尽管 EA1131 允许的卡培他滨周期数少于 CREATE-X，9我们预计铂类或卡培他滨组中允许的周期数更多，从毒性的角度来看，已经接受 NAC 治疗的患者是不可行的。协议治疗开始的中位时间（126 天）也可能导致 EA1131 中观察到的不良结果，36尽管 CREATE-X 允许治疗在手术后 120 天开始（实际数据未报告）。尽管如此，EA1131 的结果强调了对高风险患者队列更好策略的迫切和未满足的需求。
EA1131 提供了一个注释丰富的生物库，以探索和开发在这种情况下未来新药物临床试验的进一步假设。RD 中的计划研究将评估基因组标记、基因表达、免疫标记、循环标记，包括对循环肿瘤细胞和无细胞 DNA (cfDNA) 以及BRCA突变状态的分析。这些计划中的研究可能帮助我们确定特定的高危患者亚群，那些可能从系统干预中受益的患者，并提供早期证据表明 TNBC 中 NAC 后 RD 治疗的临床获益（术后 cfDNA 阳性识别高风险的潜在作用） NAC 37后 TNBC 的风险队列）。目前，两项计划在 NAC 完成后残留 TNBC 患者中进行的辅助临床试验将使用 cfDNA 阳性作为术后患者选择和/或治疗分配的综合生物标志物：ASPRIA，sacituzumab govitecan-hziy 和 atezolizumab 的 II 期试验，以及 PERSEVERE ，一项 II 期随机试验，将根据 cfDNA 阳性对患者进行分层，并为他们分配与患者肿瘤基因组测序相匹配的术后靶向治疗。
EA1131 测试了铂类药物作为 NAC 后残留基础亚型 TNBC 的差异益处的假设。我们的结果表明，无论内在亚型如何，都不太可能获益。因此，这些发现对临床实践产生了直接影响。因此，这些发现对临床实践具有直接影响，因为它们应该阻止在临床试验之外的 NAC 后残留 TNBC 患者中辅助使用铂类药物。只有少数其他评估铂在 TNBC 中的作用的试验将生存作为主要目标，例如 NRG BR-003（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02488967)，一项计划于 2021 年完成累积的 III 期随机试验，该试验测试在未接受化疗的病理分期 II 或 III 期 TNBC 患者中，将卡铂添加到术后含蒽环类和紫杉类的化疗中。目前，在未经选择的 TNBC 患者中使用辅助铂类药物仍在研究中，卡培他滨仍然是标准疗法。最后，EA1131 为下一代研究奠定了重要的基础，以满足高风险 TNBC 患者对更积极有效的治疗的迫切需求。
(责任编辑：香港祺昌药业)
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