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维奈妥拉/维奈托克(VENETOCLAX)说明书_临床数据

时间:2021-06-05 10:00来源:未知 作者:香港祺昌药业 点击: 次 tag:Venetoclax  维奈托克  维奈妥拉  
通用名称: 维奈妥拉/维奈托克(VENETOCLAX) 中文名: 维奈妥拉/维奈托克 商品名: VENETOCLAX 规格:120片装,每片有效含量100mg 生产厂家: 用法用量:随着白血病种类的不同,用法与用量也

 
通用名称:维奈妥拉/维奈托克(VENETOCLAX)
中文名:维奈妥拉/维奈托克
商品名:VENETOCLAX

规格:120片装,每片有效含量100mg
生产厂家:

用法用量:随着白血病种类的不同,用法与用量也各不相同,请咨询您的医师。

 
 
    最近发表的两项 III 期研究比较了 VENETOCLAX 与安慰剂 (PBO) 联合 AZA(VIALE-A 试验)或 LDAC(VIALE-C 试验)在新诊断的不适合强化化疗的 AML 患者中的疗效。2 , 3两项研究都显着提高了含 VENETOCLAX 组的总体缓解率 (ORR) 和 OS,而没有过多的早期死亡率。在 VIALE-A 中,对于 VENETOCLAX 臂,剂量发现与关键研究阶段在 ORR(完全缓解 [CR] 加 CR 且血液学恢复不完全)(67%对66%)、中位 OS(17.5 v 14.7 个月)和 30 天死亡率(3% v7%)。在 VIALE-C 中,剂量发现阶段和 III 期阶段之间 VENETOCLAX + LDAC 的结果在 ORR(54%对48%)、中位 OS(10.1对8.4 个月)和早期死亡(6%对13%)。1 , 4在 VIALE-A 中,通过在 AZA 中加入 VENETOCLAX 显着改善 OS(图 1)。然而,在 VIALE-C 的主要分析中,VENETOCLAX + LDAC 未达到其主要 OS 终点,生存风险比 (HR) 为 0.75 ( P = .11)。在额外随访 6 个月的事后分析中,HR 为 0.70(P = .04)(图 2)。1对于大多数批准的 AML 疗法,达到的 HR 介于 0.64 和 0.78 之间。
 
    (A) 主要分析的 OS,随访 12 个月;(B) 中位随访 18 个月的 OS(事后分析中额外 6 个月)。在主要分析中,与更新分析中 9 至 12 个月之间的大多数删失事件相比,一组患者在达到中位 OS 时间点之前的 3 至 6 个月内被删失。在这两项分析中,在 24 个月时记录的观察结果很少。LDAC,低剂量阿糖胞苷;OS,总生存期;PBO,安慰剂;VEN,维奈托克。
 
    VIALE-A 和 VIALE-C 之间的主要区别是 VIALE-C 中包括了先前有低甲基化剂 (HMA) 暴露的患者,该患者占研究人群的 20%。在 VIALE-C 中,HMA 暴露组的 OS 的 HR 为 0.82 (0.39-1.7),而 HMA 初治人群的 OS 为 0.73 (0.49-1.1),表明未曾暴露过 HMA 的患者的结果更有利。事后看来,如果 VIALE-C 研究分层并有能力独立分析 HMA 未暴露组的生存率,那将是有利的。在VIALE-C,招募患者数量基本上小于数量登记到VIALE-A(211 v 431例),与VIALE-C追求的OS比VIALE-A更积极的HR(0.5 v0.7)。对于 LDAC + VEN,2016 年 8 月可获得的 Ib 期数据(中位随访时间为 7.9 个月)估计 12 个月的 OS 为 64%。5 VIALE-C 的招募于 2017 年开始,目标是 HR 为 0.5,基于中位 OS 的预期改善从 6 个月到 12 个月。对 Ib 期 LDAC + VENETOCLAX 研究的更成熟分析显示,中位 OS 为 10.1 个月(中位随访时间约为 20 个月)。4因此,在基于短期随访的早期数据规划 III 期 AML 研究时,应考虑更保守的 HR,以解释与有限随访时间的生存数据分析相关的疗效可能被高估.
 
    在 VIALE-C 研究中,观察到了 LDAC 控制曲线中异常的存活率升高(图 2)),可能与强化化疗的研究后挽救有关,这在 PBO + LDAC 组中更为常见 (22%对8%)。6研究后治疗的影响可能因对照组中的患者数量相对较少(n = 68)而加剧,而这反过来又被 2:1 的分配比放大,有利于 VENETOCLAX 组。对于分配比率不均的研究,需要通过更大的总体样本量来平衡研究治疗的更多入组率的感知优势,以实现相同水平的统计功效。7
 
    VIALE-C 的招募时间跨度为 2017 年 5 月至 2018 年 11 月。预先计划的主要分析于 2019 年 2 月 15 日进行。在该分析中,中位随访时间仅为 12.0 个月。因此,VEN-LDAC 组中很大一部分患者的随访时间比研究组的中位 OS 短(图 2))。通过 6 个月的额外随访,可以观察到更多事件,HR 为 0.70 ( P = .04)。从历史上看,在单独接受 LDAC 治疗的患者中,AML 存活超过 2 年的情况很少见。8在 VENETOCLAX + LDAC 的 Ib 期经验中,22% 的患者在 2 年时存活(中位随访时间为 3.5 年)。9同样,在 VENETOCLAX + AZA 后,大约 40% 的患者在 2 年时存活(中位随访时间为 2.5 年)。10因此,未来在老年 AML 人群中的试验应确保随访足以记录延长的生存结果。在 VIALE-C 研究中,LDAC + VENETOCLAX 组 24 个月时的观察结果可以忽略不计(图 2)。因此,短期随访可能会限制分析长期 OS 的能力,这是接受基于 VENETOCLAX 治疗的患者的重要益处。大多数癌症研究使用比例风险来比较生存曲线,假设每单位时间的事件比例相等。对于与延长生存尾部相关的疗法,生存曲线可能呈冰球棒状,例如 B 细胞急性淋巴细胞白血病中的 inotuzumab。11在这种情况下,替代的统计方法可以更好地欣赏这些长期的好处,如后期重点Wilcoxon检验或受限制的平均生存时间分析,该区域之间的差异比较下两个治疗组的曲线,用于量化接受研究治疗的患者获得的总寿命年数。12
 
    事后看来,我们建议未来 AML 的 III 期研究考虑预先计划的以非常差的结果为代表的患者亚组分层。基于与 Ib 或 II 期研究相关的结果推断的研究假设应该是保守的或与足够的患者随访相关。最后,如果在研究性治疗中预期出现生存尾部,则统计计划应包括最短中位随访时间,而不是仅由事件驱动的主要分析时间点。此外,应考虑采用后期强调统计方法,以帮助分析显示非比例性的生存曲线。
 
谁能治疗NPM1 - ,IDH -和FLT3 -MUTANT AML?
 
    随着基于 VENETOCLAX 的治疗的可用性,一个重要的问题是临床医生是否应该等待分子亚型结果来治疗老年和/或不适合的 AML 患者,以做出治疗决策。自从 IDH1/2 和 FLT3 靶向药物获得批准以来,一直在敦促临床医生推迟诱导,直到分子数据可用,以可能实现更有效的治疗选择。对于有严重白细胞增多症和/或白血病相关并发症的患者,明确指示紧急干预。参加临床试验的患者代表了一组以有限的合并症为特征并通常在专科中心接受治疗的选定组。评估延迟诱导的潜在风险的临床研究可能排除早期死亡风险最大的患者。13在 SWOG 试验中,与 SEER 相比,<56 岁患者的早期死亡率分别为 3% 和 12%,而在大于 75 岁的患者中,早期死亡率分别为 32% 和 42%。既然基于 VENETOCLAX 的方案已在广泛的分子和细胞遗传亚组中显示出活性,则必须重新审视在老年人群中延迟治疗的潜在优势。
 
    在没有特定可靶向分子异常的分子亚组中,除了NPM1突变的患者外,ORR 通常倾向于 VEN-AZA 而非 VEN-LDAC ,其中 VEN-LDAC 的 ORR 更高(79%对67%)(图 3)。在长期随访的 Ib 期 VEN-LDAC 经验中,NPM1突变的 AML患者的 ORR 为 89%,2 年 OS 为 64%。4对于 VENETOCLAX + HMA,观察到NPM1突变的 AML 的类似结果。14在 III 期研究中,目前的随访仍然有限,NPM1的影响治疗结果的突变仍然不确定:VENETOCLAX + LDAC(HR 0.46;CI,0.14 至 1.5)和 VEN-AZA(0.73;0.36 至 1.51)。此外,NPM1突变的影响,例如FLT3 –内部串联重复 (ITD),可能很重要,强调需要对更大的数据集进行汇总患者分析,以提供有关分子亚组疗效的临床指导。因此,VENETOCLAX + LDAC 或 AZA 都代表了合理的选择,直到 VENETOCLAX 在NPM1突变病例中的生存影响变得可用,并具有长期随访。
 
    在IDH突变的患者中,VEN-AZA 的 ORR 为 75%(图 3))。值得注意的是,生存的 HR 很低 (0.34),表明 VEN-AZA 具有很强的生存获益。2一个关键问题是 IDH 靶向治疗是否在一线治疗中发挥作用。在 AZA 联合或不联合 enasidenib 治疗 IDH2 突变 AML 的一项开放标签研究中,观察到有利于 enasidenib 的ORR(71%对42%)和无进展生存期的显着改善。然而,两个治疗组之间的 OS 没有显着差异(图 1)。15在 enasidenib 研究的 AZA 对照组中,使用 enasidenib 挽救了 21% 的患者,这可能混淆了对 OS 的解释。此外,AZA 对照组患者的 OS 在两项试验之间存在显着差异,enasidenib 研究的 2 年 OS 为 45%,VIALE-A 为 12%。15 , 16对于研究组,enasidenib-AZA 和 VEN-AZA 的 2 年 OS 分别为 50% 和 52%,表明这两项研究之间的主要差异在于 AZA 对照组的行为。需要一项比较 enasidenib-AZA 与 VEN-AZA 的前瞻性研究来确定一种方法相对于另一种方法的益处。关于IDH1突变,一项将 ivosidenib 与 AZA 联合一线的随机研究正在进行中(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03173248)。目前,很难争辩说等待 IDH 亚型(临床试验之外)对老年或不健康患者的前期治疗决策有益。一个例外可能是非常虚弱的患者无法耐受与 VEN-AZA 相关的骨髓抑制,但能够耐受 ivosidenib 或 enasidenib 的单药诱导。尽管 VEN-AZA 的结果有所改善,但大多数不会治愈。因此,未来一个重要的考虑是是否可以通过将 VEN-AZA 与 IDH1 或 IDH2 抑制剂以所谓的三联组合的形式联合使用来实现改善的结果,或者 HMAs 与 VENETOCLAX 和靶向 IDH 抑制剂的顺序或串联使用是否会更有效和更有效。 /或更好的耐受性。
 
    VIALE-A 和 VIALE-C 研究中的反应比较。条形上方的数字代表% CR/CRi。AZA,阿扎胞苷;CR,完全缓解;CRi、CR 血液学恢复不完全;HMA,低甲基化剂;LDAC,低剂量阿糖胞苷;PBO,安慰剂;VEN,维奈托克。
 
    在FLT3突变的 AML患者中,VIALE-A 中 VEN-AZA 的 ORR 为 70%,而 PBO-AZA 的 ORR 为 36%(图 3))。17尽管对VEN-AZA例中任一较高的ORR FLT3酪氨酸激酶结构域或ITD,OS被更令人信服的患者中延长FLT3酪氨酸激酶结构域(中位OS 19.2 v比为10.0个月)FLT3 -ITD(中值操作系统 11.5 v 8.5 个月)。虽然高响应率一直位居报道FLT3 -mutated与AZA联合FLT3抑制剂治疗的老年患者18,19AZA 联合或不联合 gilteritinib 在新诊断的 FLT3 突变 AML 中不适合强化化疗的 III 期试验(LACEWING 试验)因无效而终止。在对照组中使用 FLT3 抑制剂进行方案外补救治疗是否会抵消 gilteritinib 的益处仍有待确定。另一种策略是将 VEN、AZA 和 gilteritinib 组合在一个前期三联体中,并通过剂量优化来降低骨髓抑制的风险。目前,在临床试验之外,在等待 FLT3 结果时推迟治疗对老年或不健康的患者没有任何好处,否则他们计划接受 AZA-VENETOCLAX 治疗。尽管 AZA-VENETOCLAX 在FLT3患者中具有活性-突变的 AML,OS 仍然有限,强烈鼓励对这一高危人群进行临床试验。
 
优化 VENETOCLAX 给药持续时间
 
    尽管美国食品和药物管理局建议每个周期使用 VENETOCLAX 28 天,但在 VENETOCLAX 与细胞毒疗法联合使用的生物学原理方面存在争议。在对 VEN-AZA 有反应的患者中,87% 的患者发生了 4 级血细胞减少症,导致 70% 的患者在随后的周期中改用 21 天的 VENETOCLAX 计划。OS 分析显示,与坚持 28 天计划的患者相比,立即切换到 21 天 VENETOCLAX 的患者的结果没有差异。20为了指导决策,我们建议在第 21 天进行骨髓评估,如果证明原始细胞清除,则停止 VEN。在开始下一个周期之前,无 VENETOCLAX 间隔可以使中性粒细胞和血小板恢复,例如达到 CR 和部分血液学恢复。已经发布了关于基于 VENETOCLAX 的治疗管理的进一步指南。
 
    已在几种联合方案中研究了截短的 VENETOCLAX 时间表。在新诊断的 AML 老年患者中,在 7 天单药治疗前期(CAVEAT 研究)后,输注阿糖胞苷和伊达比星(5 + 2 方案)联合 7 天 VENETOCLAX 对主要 > 65 岁认为适合的患者产生 72% 的反应率用于改良强化化疗。23 FLAG-Ida 联合 VENETOCLAX 在第 1-14 天在新诊断和复发或难治性 AML 患者中分别达到 89% 和 74% 的 ORR。24在初治 AML 中,克拉屈滨/LDAC 分别在第 1 和第 2 个周期中联合 VENETOCLAX D1-21 和 D1-14,然后是 VEN-AZA 和 14 天 VENETOCLAX 给药产生高反应率 (93%) 和最小流量残留疾病清除率 (89%),支持越来越多的证据表明缩短的 VENETOCLAX 计划是有效的。25有必要进行比较研究,以确定更短的 VENETOCLAX 暴露(14 天或更短)是否可以保持 VIALE-A 和 C 试验中观察到的积极疗效,同时毒性更小。
 
生活质量
 
    除了在 VIALE-A 和 VIALE-C 的 VENETOCLAX 组中增加的 8 周无红细胞和血小板输血间隔外,还使用 ​​EORTC QLQ-C30、EQ-5D-研究了患者报告的结果5L 和 PROMIS 癌症疲劳简表 7a 量表。尽管在试验中经常测量患者报告的结果并在基于 VENETOCLAX 的组中得到改善,但此类终点并不容易转化为患者。患者影响的另一种衡量标准是与持续基于 VENETOCLAX 的治疗相关的医院负担,包括住院治疗的天数、处理并发症、就诊或访问日间中心进行常规监测、AZA 注射或输血支持。对于长期缓解的患者,一个常见的问题是是否可以停止治疗。未来的策略可以调查固定间隔治疗(例如,12 个月)对于 CR 和微小残留病阴性患者的潜力。只要可以证明生存结果没有受到影响,持续数月或数年的无治疗间隔的好处将是可观的。
 
概括
 
    VENETOCLAX新疗法为 AML 患者带来了更光明的未来。变化的速度很快,临床挑战和困境往往在公布答案之前就出现了。我们认为,临床医生必须分享和辩论这些争议,以突出有关新药的当前观点和意见,这些新药在科学出版物中并不总是突出显示。坦率地说,我们希望这篇简短的演讲将帮助医生代表患者并与患者合作做出明智和平衡的决定。

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