目前，美国FDA批准了三个CDK4/6抑制剂药物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批准的临床试验，包括Verzenio(Abemaciclib)、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)、Ibrance(Palbociclib，帕博西尼)。以下就为大家详细介绍这三种药物。
乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，它是当前最常见的癌症之一。全球乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，中国虽不是乳腺癌的高发国家，但近年乳腺癌发病率正以每年3%～4%的增长率急剧上升。CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶4和6)是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。
9月28日，美国FDA批准了礼来公司的Verzenio(abemaciclib)，主要用于治疗接受内分泌疗法后疾病进展的激素受体(HR)阳性以及人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。在所有的乳腺癌患者中，大约有72%是HR阳性以及HER2阴性的患者。Verzenio的获批表明乳腺癌药物CDK抑制剂领域的竞争将更加激烈。这是迄今为止FDA批准的第三个CDK4/6抑制剂药物，其他两个药物分别是辉瑞的Ibrance(palbociclib)以及诺华的Kisqali(Ribociclib)。
1、Verzenio(Abemaciclib)
FDA于2015年授予了Verzenio“突破性疗法”资格，然后在2017年5月5日收到礼来的新药申请(New Drug Application)，紧接着在2017年7月10日，授予Verzenio优先评审资格。这次获批Verzenio疗法有两种。一种是与氟维司群(fulvestrant)联用治疗接受内分泌治疗后出现恶化的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者;另外一种是作为单一疗法治疗接受内分泌治疗后恶化以及化疗前的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌成年患者。与其他同类型的药物相比，Verzenio可以作为单一疗法是它的特色之一。
Verzenio获批的安全性和有效性数据主要是基于MONARCH1以及MONARCH2的临床试验结果。
MONARCH1是一项入组132名HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的二期临床研究，旨在评估Verzenio的安全性和有效性。该研究结果显示，接受Verzenio的治疗后，客观缓解率(ORR)为19.7%，并且肿瘤完全缓解或部分缓解(缓解持续时间，DoR)的中位数是8.6个月。
MONARCH2是一项入组669名患者并在全球142家研究中心开展实施的双盲三期临床研究，旨在评估Verzenio联合氟维司群治疗晚期(局部复发性或转移性)乳腺癌患者的有效性和安全性。MONARCH2的试验结果显示，Verzenio联用氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌患的中位无进展生存期为16.4个月，而安慰剂联用氟维司群治疗患者的中位无进展生存期为仅为9.5个月。
Verzenio可能引起的常见的副作用包括腹泻、嗜中性白细胞减少、恶心、腹痛、感染、疲劳、红细胞水平降低(贫血)、食欲减退、呕吐、头痛，严重副作用包括腹泻、嗜中性白细胞减少、肝血检查升高和凝血(深静脉血栓/肺栓塞)。另外，Verzenio可能会对发育中的胎儿造成伤害，不适合孕妇使用。
2、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)
Kisqali是FDA批准的第二款的口服CDK4/6抑制剂。
2017年3月13日，诺华研发的靶向抗癌药Kisqali获FDA批准，Kisqali和芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性以及HER2阴性的绝经后晚期转移性乳腺癌女性患者。Kisqali在获批之前已获得突破性疗法和优先审评认证。Kisqali的获批主要是基于临床试验MONALEESA-2的良好试验结果。
MONALEESA-2是一项随机双盲，安慰剂对照的三期国际临床研究，在668例HR阳性、HER2阴性的晚期绝经后乳腺癌患者中，观察Kisqali联用来曲唑(letrozole)对比安慰剂联合来曲唑的有效性与安全性。这些患者按1:1被随机分为安慰剂组(每天2.5mg来曲唑+安慰剂)和治疗组(每天2.5mg来曲唑+每日600mgKisqali)。主要研究终点为无进展生存(PFS)，次要研究终点包括总生存率(OS)、客观缓解率(ORR)、临床受益率(CBR)。中期分析结果显示，Kisqali组的中位PFS未确定(一半以上的服用Kisqali+来曲唑的患者在中期分析时仍然存活和无进展)，而安慰剂组中该数据为14.7个月，Kisqali+来曲唑可将疾病进展或死亡的风险降低44%。Kisqali组的疾病客观缓解率(ORR)为52.7%而安慰剂组的客观缓解率为37.1%[3]。在随后的11个月随访和进展分析中，观察到Kisqali组的中位PFS为25.3个月，而安慰剂组中仅为16个月。
患者出现的最常见的副作用包括中性粒细胞减少、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛。
3、Ibrance(Palbociclib，帕博西尼)
Ibrance是FDA批准的第一款CDK4/6抑制剂。
虽然辉瑞开发Ibrance的过程历经坎坷，但最终在2015年2月3日，FDA加速批准了Ibrance的上市申请，与来曲唑联用治疗雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女转移性乳腺癌。同样在获批之前，Ibrance已获得突破疗法认证和优先审评资格。Ibrance的成功上市对CDK类抑制剂的研发具有里程碑意义。Ibrance的获批主要基于二期临床试验PALOMA-1的试验结果。
PALOMA-1主要用来评估两种疗法(Ibrance联用来曲唑以及单独使用来曲唑)治疗ER阳性、HER2阴性的局部晚期转移性乳腺癌患者的无进展生存期。试验总共入组了165名患者，结果显示Ibrance联用来曲唑的组合疗法的无进展生存期是20.2个月，而单独使用来曲唑的无进展生存期仅为10.2个月。试验中常见的副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等症状。Ibrance的推荐剂量是每日一次125mg，连续口用21天，然后7天间断，28天为一个周期。Ibrance应与食物一起服用，并同时每天一次使用来曲唑2.5mg。当然作为后续研究，辉瑞也开展了验证性临床试验PALOMA-2以及Ibrance联用氟维司群的三期临床研究PALOMA-3。PALOMA-3是一项随机(2:1)多中心双盲安慰剂对照的计划入组521名HR阳性，HER2阴性的转移性乳腺癌女性患者的临床研究，试验组为Ibrance+氟维司群，对照组为安慰剂+氟维司群，并对无进展生存期进行评估。试验结果显示，试验组的无进展生存期为9.5个月，而安慰剂+氟维司群组的无进展生存期仅有4.6个月。
基于三期PALOMA-3临床研究的数据，2016年2月22日，FDA批准扩大了Ibrance适应症，可以联用氟维司群治疗HR阳性，HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者。
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