跨癌肿新辅助治疗异同之处

各癌种临床研究的进程存在共通和迥异，源于生物学特性的差异。打破癌种的界限、跨学科综合评价不同癌种在同一治疗模式下的内在规律和关键节点，有利于启发我们根据肿瘤的发生、发展特点及其治疗特征探索最佳治疗模式，为不同学科的肿瘤临床研究和实践提供相互借鉴和启发的平台。

新辅助治疗在肿瘤的临床实践和研究探索中备受关注，各领域临床试验相继开展，CSCO 青委在该领域进行了跨癌肿的探索和讨论，围绕同一个问题，分享各自的经验。

分论

1、头颈部鳞癌

头颈部鳞癌的特殊解剖结构决定了其器官功能保留的重要性。由于头颈部鳞癌治疗失败模式主要是局部复发而非远处转移，患者对术后辅助化疗耐受性较差，术后辅助化疗作用有限。幸运的是，头颈部鳞癌对化疗敏感性较高且化放疗存在协同作用，奠定了新辅助化疗在检验肿瘤生物学特性、制定术后局部治疗方案等方面的基础。

RTOG 91-11 研究 [1] 入组 547 例局部晚期喉癌患者（去除侵犯甲状软骨或舌根超过 1cm 的 T4 期，因此类患者从放疗的获益有限），随机分组至同期放化疗加顺铂增敏组、新辅助序贯化放疗组和单纯放疗组，2 年保喉率分别为 88%、75%、70%，2 年局控率分别为 80%、64%、58%；而长期随访数据显示，三组的 5 年保喉率差别显著（83.6%、70.8%、65.8%），但 5 年 OS 无差别（55.1%、58.1%、53.8%）。

虽然 2006 年的 ASCO 指南推荐同期化放疗作为局部晚期喉癌的器官保留手段，但仍需严格把握适应症、避免过度治疗。Machtay 等 [2] 分析了 3 项 RTOG 研究，结果显示同期放化疗导致了 43% 的严重远期毒性，其中 28% 的咽喉部功能障碍及 13% 的鼻饲管依赖，说明较高的保喉率并未实现器官功能的保留。

针对局部晚期下咽癌的 EORTC 24891 研究 [3]，因考虑到下咽癌治疗失败的模式有局部复发和远处转移，故严格限制仅达到完全缓解的患者接受根治性放疗，其 3 年器官保留率 42%，但两组的 3 年生存率、5 年总生存率均无明显差别（分别为 57% vs 43%、 38.0% vs 32.6%），远处转移率亦无统计学差异（28.0% vs 36.2%）。上述两项研究表明，不能为了追求器官保留而忽略了器官功能保留，更需重视患者的长期生存获益。

2009 年，Yoann Pointreau 等 [4] 对比了 TPF 和 PF 方案在局部晚期喉癌和下咽癌患者中的疗效，初步证明了 TPF 强化方案可以提高器官保留率，但并未优于同期放化疗，亦未转换为生存的改善。强化化疗联合放疗所导致的远期毒性再次使研究者们思考是否考虑加用靶向药物降低毒性、同时保留器官功能、提高生存？

2013 年 TREMPLIN 研究 [5] 入组局部晚期喉癌和下咽癌患者，接受 3 周期 TPF 方案后随机分组至放疗联合西妥昔单抗组或放疗联合顺铂组，两组的保喉率和喉功能保留率无明显差别（分别为 93% vs 95%、82% vs 87%），3 年总生存也未见差异（73% vs 75%）；但是西妥昔单抗组的耐受性和安全性方面具有明显优势，是否能够明显改善生存尚无定论。总体来看，头颈部鳞癌新辅助放化疗模式的重点在于筛选适宜人群，以最大限度达到器官功能保留和生存延长。

2、骨肉瘤

骨肉瘤分型复杂，高度恶性，目前标准治疗方案是“新辅助化疗——手术——辅助化疗”。其中新辅助化疗可增加保肢率、改善患者生活质量，同时降低复发风险，但研究 [6] 表明新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上进一步延长生存。是否能够通过改善化疗方案来增加生存获益？

Goorin 等 [7] 的研究认为 IFO 联合 VP-16 可作为术前诱导化疗方案，然而 Zalupski 等 [8] 发现联用 IFO 并未在原有的化疗方案基础上改善生存。Marina 等 [9] 进行了一项迄今为止有关骨肉瘤最大的临床试验，通过评估肿瘤坏死率决定术后 MAP+ 干扰素维持治疗或 MAP+IFO 治疗；最终数据分析值得期待。

除了给药方案的不同，给药剂量和途径的改变是否能够改善生存？2014 年， meta 分析 [10] 提示剂量增加不能改善患者的 5 年 DFS、OS，但在一定程度上可降低局部复发风险、提高组织学应答率。组织学反应主要体现在肿瘤细胞坏死率（TNR）上，最常使用的评价系统是 Huvos 系统，目前的临床研究多将 TNR>90% 认为肿瘤组织学反应良好。

但 Lewis 等学者 [11] 的研究发现新辅助化疗后即使达到了良好的 TNR，但是患者的 DFS、OS 并未获益；由此质疑 TNR 作为新辅助化疗疗效评估的替代指标。而 Xin Li 等 [12] 认为，若 90% 作为 TNR 评价疗效指标，无法准确评估患者的生存获益；建议将 TNR 分界值定在 70%。

目前骨肉瘤的新辅助化疗和辅助化疗可使患者达到 60-70% 的无病生存率，但疗效似乎已到平台期。随着分子靶向研究的开展，针对骨肉瘤的治疗需要开发新的分子靶向药物及免疫治疗药物，在生物标志物的指导下筛选获益人群，进一步提高患者的总体生存。

3、乳腺癌

目前尚无证据明确新辅助治疗在乳腺癌患者中的价值。故乳腺癌新辅助治疗的探索主要在于如何通过不同的治疗方案和疗程提高疗效、改善生存。Liedtke 等 [13] 发现三阴性乳腺癌（TNBC）患者的 pCR 率高于非三阴性患者（22% vs 11%），但其 3 年 DFS、OS 偏低；而在 pCR 患者的总生存优于非 pCR 者。

GeparTrio 研究 [14-16] 根据 2 个疗程 TAC 后的不同疗效，将 CR/PR 者随机分组再行 4-6 疗程的 TAC 治疗，SD 患者随机分组至 4 疗程 NX 方案或 4 疗程 TAC 方案，结果提示组内的 pCR 率无差异，但 TAC 8 疗程的患者其 DFS、OS 有延长趋势，接受 NX 方案 4 疗程的患者其 DFS 有显著延长。由此可见，不同分子分型的患者对相同治疗方案的 pCR 率不同；同一分子分型的患者对不同化疗方案的 pCR 率也有不同；而同一分子分型的患者接受相同化疗方案后根据疗效引导调整方案，可以改善 DFS 和 OS。

靶向药物在新辅助治疗中又起着怎样的作用呢？在同为 HER2+ 的局部晚期乳腺癌（LABC）中 [17]，P-FEC+H 组的 pCR 率显著高于 P-FEC 组（66.7% vs 25%，p=0.02），证实了靶向治疗在 HER2+ LABC 患者中的重要作用。Soley Bayraktar 等[18] 进一步回顾性分析了靶向药物联合不同化疗方案在 HER2+ LABC 患者中的不同疗效，结果提示 PH-FECH 组较 TCH 组有更高的 pCR 率（60.6% vs 43.3%，p=0.016），且有效转化为 3 年无复发生存（RFS）（93% vs 71%）、3 年总生存（96% vs 86%）的获益。

而 ML22770 研究探索了靶向药物联合相同化疗方案在不同给药间隔情况下对 pCR 的影响，初步数据显示 wPCH 方案的 pCR 率高于 3wPCH 方案，但生存数据尚未报告。由此可见，是否进行靶向治疗、靶向治疗联合不同化疗方案及不同时机均会对 pCR 率和生存有显著影响。

2014 年，GeparSixto 研究 [19] 发现在 TNBC 的新辅助化疗中，TA+ 靶向药物 + 卡铂组比不加卡铂组明显提高 pCR 率（53.2% vs 36.9%），但在 HER2+ 患者中，两组的 pCR 无显著差异。这一结果提示不同分子亚型的乳腺癌中是否存在相同的敏感指标、在治疗前便能有效预测 pCR 率？

Makiko 等 [20] 对此进行了探索。结果提示，TNBC 和 HER2+ 乳腺癌比 HER2 阴性乳腺癌有较高的 pCR 率（32%，21%，7%）；其中，肿瘤淋巴细胞浸润评分（tumor-infiltrating lymphocyte score, TIL score）较高和肿瘤细胞坏死率（tumor cell apoptosis score）较高的 TNBC 患者中，分别有 37% 和 47% 达到 pCR，HER2+ 乳腺癌患者中各有 30% 和 25% 达到 pCR，均远高于 HER2 阴性乳腺癌患者（13%、0%）。尽管该研究结果仅限于试验阶段，但它为如何在治疗前根据肿瘤病理学特性预测有效性及生存获益提供了良好的思路。

此外，Kenji Tamura 等在 2014 年 ASCO（Abstract 1017）报道了 CP-CEF 组在 TNBC 患者中的 pCR 率显著高于 P-CEF 组患者（61.2% vs 26.3%，p=0.003），通过再次检测 46 位患者的肿瘤标本发现，pCR 患者中有 45.0% 出现 EGFR 表达，CP-CEF 组中有 63.8% 出现 EGFR 表达，提示 EGFR 表达能够在治疗前预测 TNBC 对卡铂的敏感性。TIL 和 EGFR 表达，分别来自肿瘤间质和肿瘤组织，代表着完全不同的生物学特性，却均在一定程度上与 pCR 率相关；这使得我们不禁发问，什么是敏感性？pCR、DFS、OS 能体现敏感性的本质吗？

不同研究对 pCR 定义各有不同，严重影响了 pCR 对于生存获益的解读，von Minckwitz 等 [21] 总结了一项 TA 为基础的新辅助化疗方案的荟萃分析，将 pCR 统一定义为在乳腺和腋窝均未找到浸润和导管内癌残留。分析显示，pCR 与 TA 疗程、剂量、是否加入曲妥珠单抗等成正相关，但与曲妥珠单抗用药疗程无相关；且 pCR 在 HER2 阴性及 ER/PR 阳性的 LABC 中最低，不能代表该亚组人群的预后，而在 HER2+ 阳性患者中 pCR 不能有效转换为生存获益。

该研究结果再次证明肿瘤生物学行为在不同的分子分型、治疗方案下有所不同，我们尚需深入分析其内在规律、寻找敏感指标，为实现个体化治疗提供更多证据。


(责任编辑：香港祺昌药业)