一类首创的双重EP2和EP4受体拮抗剂TPST-1495在逆转前列腺素E2（PGE2）介导的免疫抑制和增强抗肿瘤活性方面的功效如何？通过将TPST-1495与COX-2和单一受体抑制剂进行比较，发现双重EP2/EP4阻断能显著促进免疫激活和肿瘤缩小，且在体外和体内模型中均对小鼠和人类免疫细胞表现出益处，涵盖同系和基因工程小鼠模型（GEMMs）。
具体而言，TPST-1495在肿瘤抑制和免疫调节方面表现出卓越的疗效，表明其相对于现有治疗方法具有治疗优势。TPST-1495通过双重拮抗EP2和EP4受体有效逆转PGE2介导的免疫抑制。在处理过TPST-1495的小鼠和人类单核细胞及CD8+ T细胞中观察到增强的免疫激活。在多种小鼠模型中，TPST-1495显著抑制肿瘤生长，其效果优于单一受体拮抗剂和COX-2抑制剂。在GEMMs中，TPST-1495显著减少了腺瘤负担并增加了生存率，凸显了其在结直肠癌中的治疗潜力。
转录分析显示，在处理过TPST-1495的肿瘤中，免疫激活和炎症反应显著。TPST-1495的治疗有效性包括免疫介导的机制和对肿瘤细胞的直接作用。EP2和EP4的双重阻断避免了广泛COX抑制相关的副作用，提供了一种更安全且更有针对性的方法。PGE2受体EP2和EP4在不同的人类恶性肿瘤中的表达特点。TPST-1495比单独使用EP4或EP2拮抗剂更有效，可以克服前列腺素E2介导的免疫抑制，促进小鼠单核细胞和T细胞细胞因子产生的恢复。
TPST-1495在克服PGE2介导的免疫抑制中比单个EP4或EP2拮抗剂更有效，促进人单核细胞和T细胞产生细胞因子的恢复TPST-1495在携带PGE2产生肿瘤的小鼠中显示出治疗效果。TPST-1495表现出免疫无关的抗肿瘤活性。TPST-1495有效地延长了APCmin/+小鼠的存活时间并调节了肿瘤微环境PGE2信号的有效对抗调节了肿瘤微环境中的重要转录变化。
TPST-1495是一种首创的双重拮抗剂，专门抑制肿瘤促进的EP2和EP4 PGE2受体信号传导，同时允许通过免疫促进的EP1和EP3受体继续进行PGE2信号传导。这种双重拮抗能够逆转PGE2介导的免疫抑制，并显著增强小鼠和人类免疫细胞的免疫激活。在低（10 nmol/L）和高（500 nmol/L）PGE2浓度下，TPST-1495恢复了LPS刺激的人类和小鼠单核细胞的TNFα生产。单一EP4受体拮抗剂在低PGE2浓度下能恢复TNFα生产，但在高PGE2浓度下效果不明显。EP2受体在高PGE2浓度条件下被有效激活，表明只有双重EP2和EP4拮抗剂TPST-1495才能有效逆转PGE2诱导的免疫抑制。
TPST-1495处理的APCmin/+肿瘤的转录组分析显示，TPST-1495诱导的转录变化与单一EP4拮抗剂相似，但变化幅度更大。这表明PGE2通过EP2受体的冗余信号传导降低了单一EP4受体拮抗的效果，支持了提出的“调节器控制模型”。
TPST-1495显著抑制了PIK3CA突变的人类LS147T肿瘤在免疫缺陷NSG小鼠中的转移。选择该模型是因为PIK3CA突变增强了COX-2表达并通过自分泌信号促进肿瘤增殖。
TPST-1495可能通过抑制肿瘤内在的PGE2信号传导和肿瘤外在的PGE2介导的免疫抑制来发挥抗肿瘤活性。
(责任编辑：编辑露露)
联系祺昌
24小时服务热线：(086)150 1799 1962 / (086)189 2841 1962
