2025年1月30日，Alterity Therapeutics公司宣布多系统萎缩（MSA）在研新药ATH434在2期临床试验中取得积极的顶线结果。
相较于安慰剂，ATH434治疗组患者统一多系统萎缩评分量表（UMSARS）第一部分评分的恶化更少，相当于疾病进展速度延缓48%。
2期研究设计及主要研究结果
该项2期临床试验（ATH434-201）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估ATH434对早期MSA患者的疗效、安全性和药代动力学特征。
该试验在全球6个国家的23个研究中心进行，共招募了77名成年患者，被随机分配接受两种剂量水平的ATH434（50mg或75mg）或安慰剂治疗，每日口服两次（BID）。
研究的主要终点为UMSARS第一部分（UMSARS-I）评分的变化，次要终点包括MRI脑铁含量、脑容量、神经丝轻链（NfL）水平以及通过运动传感器评估的运动功能等生物标志物。
研究结果显示，在改良意向治疗（mITT）人群中（n=61），ATH434显示出显著的治疗效果，这些患者均已接受研究药物治疗并在6个月时至少完成一次脑铁MRI评估。
治疗52周后，ATH434 50mg剂量组患者UMSARS-I评分下降了4.3分，安慰剂组下降了8.2分，ATH434 50mg剂量相较于安慰剂使临床疾病进展减缓了48% (p=0.03)。
75 mg剂量组患者疾病进展减缓约29% (p=0.2)。此外，在第26周时，75 mg剂量组的疾病进展减缓了62% (p=0.05)。
除了在UMSARS- I评分上表现出延缓疾病进展之外，ATH434还在帕金森叠加综合征评分量表上显示出改善运动功能的趋势，并在50 mg剂量组中显著降低了总体严重程度印象评分（p=0.009）。
在生物标志物终点方面，ATH434可显著减少关键脑区铁沉积，尤其是在黑质、壳核和苍白球区域。其中50mg剂量在26周时显著降低了壳核中的铁含量（p=0.025），并在52周时接近统计学意义（苍白球，p=0.08）。75mg剂量同样减少了苍白球中的铁沉积。
安全性分析显示，ATH434治疗组与安慰剂组患者总体不良事件（AE）发生率相似，且大多数AE为轻度至中度。未观察到与ATH434相关的严重不良事件（SAEs）。
安慰剂组（n=3）、75mg剂量组（n=5）各有少数患者因AE停药，而50mg剂量组无此类情况发生。所有导致停药的AE均与治疗无关。
ATH434作用机制：特异性与毒性Fe2+结合，减少α-syn聚集
ATH434是一种创新口服铁螯合剂，旨在抑制与神经退行性疾病相关的病理蛋白聚集。它通过恢复大脑中正常的铁平衡来减少α-突触核蛋白（α-syn）病理沉积并保护神经元功能。
研究显示，ATH434对Fe2+具有中等亲和力，类似于内源性铁伴侣，通过模拟天然内源性铁结合蛋白的功能，降低了自氧化诱导的活性氧（ROS）生成或细胞铁储存紊乱的风险。
一项MSA模型小鼠的临床前研究显示，ATH434显著减少了α-syn寡聚体和可溶性α-syn的聚集，降低了胶质细胞包涵体（GCI）的数量，且对黑质致密带的神经元具有保护作用。体外实验进一步显示，ATH434可以减少铁诱导的α-syn聚集。
ATH434已获得美国FDA和欧盟EMA授予的孤儿药资格，进一步推动其作为MSA治疗药物的开发。
美国Vanderbilt大学医学中心神经科教授Daniel Claassen评论称：“本研究的结果令人信服，因为初步证据显示ATH434能够显著减缓MSA的病程进展，并稳定患者的运动功能。
(责任编辑：编辑露露)
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