2021年，FDA批准了再生元的ANGPTL3抗体Evkeeza (evinacumab)用于12岁以上纯合子家族高血脂症(HoFH)患者的治疗。这个批准是根据一个叫做ELIPSE HoFH的临床试验结果， 65位HoFH患者在标准疗法背景上（包括他汀、PCSK9抗体、依泽替米贝等）加上evinacumab比安慰剂进一步降低49%的LDL-C（132 mg/dL）。用药组有47%患者达到100 mg/dL的健康阈值、而安慰剂组只有23%患者达到这个水平。其它指标如ApoB转运蛋白、非HDL-C 也显著下降。
HoFH是超级罕见遗传疾病，美国、欧洲分别有1300患者。因为脂代谢通路的PCSK9、LDLR、或APOB等关键基因的两个拷贝同时变异导致LDL-C和甘油三酯（TG）远高于正常人，因此也令患者的心血管疾病风险大增、很多人在青少年即患上心血管疾病。类似的杂合家族性高血脂（HeFH）要常见得多，但Evkeeza目前不能用于HeFH，因为这类疾病相对容易控制、死亡风险也低于HoFH。Evkeeza将来向这个更大众疾病扩展需要心血管收益数据的支持。
心血管疾病仍然是全球致死第一大因素。虽然很多成熟降脂药非常安全有效，但是因为高血脂患者群体巨大、生活习惯各异，所以依从性并不是很好。另外现在的降脂药物虽然可以把LDL-C讲到极低水平，如Vytorin平均降到54 mg/dL、PCSK9抗体降到30 mg/dL左右，但心血管收益却非常有限，用几年也只能降低10%左右CV风险。象HoFH这样的高难患者这些药物也力不从心，所以新机理药物是需要的。Evkeeza除了降低LDL-C还在一期临床显示可以降低70%的TG、这也是个独立的CV风险因素。除了抗体，ANGPTL3的ASO和基因编辑疗法也在开发中。因为ANGPTL3主要在肝脏表达，所以这些主要在肝蓄积的核酸疗法比较适用。Verve正在开发PCSK9和ANGPTL3的体内基因编辑疗法，如果成功可以解决依从性问题。
ANGPTL3是个比较复杂的蛋白，既是降解脂三醇（TG）的酯酶抑制剂、还间接影响胆固醇转运。这是少数同时影响LDL、TG代谢的靶点，相当于脂代谢的车闸、类似免疫疗法的检查点PD-1。人体基因学研究显示有少数人ANGPTL3基因两个拷贝同时变异，这些所谓家族性低血脂患者和PCSK9失活变异人群类似除了血脂低于正常人、心血管疾病风险下降1/3外并无其它异常，并且基本不得糖尿病。ANGPTL3这样一个复杂蛋白的存在不大可能只是为了给人类添乱增加心血管、糖尿病发病风险。估计和抗感染或能量储备有一定关系，演化大部分时间内脂肪过剩并非主要问题、有效储存脂肪对生存才是个关键优势。
这是靶向ANGPTL3的第一个上市药物，虽然目前人群较小但也是一个首创药物、而且有向更大人群扩展的潜力。再生元是现在抗体药物研发的主要参与者之一，曾经与赛诺菲联手开发了首创PCSK9抗体Praluent、首创IL-4/IL-13抗体Dupixent，新冠S蛋白抗体鸡尾酒也是再生元第一个上市。虽然再生元最赚钱的产品Eylea不是首创药物，但这个创新能力令人看到长期增长的原动力。
(责任编辑：编辑露露)
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