截止目前，Rezdiffra成为首个且唯一一个获得FDA批准用于治疗NASH（或称为MASH）的药物。此次获得加速批准主要是基于3期临床数据，即在中期至晚期肝纤维化非肝硬化NASH患者中，Rezdiffra改善了肝纤维化并缓解了非酒精性脂肪肝炎。
3月14日，Madrigal Pharmaceuticals制药公司宣布美国FA加速批准了Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动用于治疗中期至晚期肝纤维化（与F2-F3纤维化分期一致）非肝硬化NASH成人患者。这一适应症的完全批准，可能取决于正在进行的验证性试验中对Rezdiffra临床益处的验证结果。
Rezdiffra是一款每日一次的口服THR-β激动剂，旨在针对NASH发病的关键根本原因。Rezdiffra的加速批准是基于3期临床MAESTRO-NASH的结果，并在近期在新英格兰医学杂志上发表。
MAESTRO-NASH研究是一项正在进行的关键、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了1,759名经活检确诊患有非酒精性脂肪性肝炎的患者。
经过52周的治疗后，与安慰剂相比，100mg和80mg剂量的Rezdiffra在两个主要终点上均显示出统计学上的显著改善：非酒精性脂肪性肝炎缓解（包括非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]活动评分降低≥2分）且纤维化未恶化，纤维化改善≥1分期且NAFLD活动评分未恶化。纤维化改善和非酒精性脂肪性肝炎缓解是一致的，无论年龄、性别、2型糖尿病状况或纤维化分期如何。
甲状腺激素受体β（THR-β）在肝脏中高度表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，同时THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂可通过调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢、调控线粒体功能、抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用多种途径治疗NASH。
第一代选择性THR-β激动剂包括sobetirome、eprotirome、KB141，最早在2008年便进入临床开发阶段。研究初期，第一代THRβ激动剂在动物模型中未观察到严重不良反应。然而，eprotirome在犬的毒理研究中观察到软骨损伤，且在III期临床中观察到给药后肝酶显著增加，显示肝损伤风险从而终止研究。后续研究证明，不良反应是由于THR-β特异性不足引起，由此后来者致力于开发THR-β高特异性的激动剂，以期避免其毒副作用。
在THR-β激动剂全球研发格局中，Madrigal研发的Resmetirom，Viking研发的VK2809进展领先。适应症方面，主要针对NASH这一潜力适应症进行开发，此外还包括高胆固醇、肾上腺脑白质营养不良、肥胖等适应症。国内方面，拓臻生物、歌礼制药，海思科、诚益生物4家公司产品进入临床开发阶段，均用于开发NASH治疗药物，目前进展最快的3款候选产品均进入临床2期。
Resmetirom作为首款FDA批准的NASH治疗药物具有里程碑式的意义，其在临床中已显示出明确的抗纤维化以及缓解脂肪肝炎作用。此外，resmetirom安全性过关，每日一次的依从性也很不错，后来的产品需要在疗效上实现突破才更具价值。
(责任编辑：编辑露露)
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