非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种罕见肝病，近年来为将与因过度饮酒而出现类似症状的患者区分，大部分肝脏领域开始将其称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。该病通常与糖尿病和肥胖等代谢疾病同时发生。其特点是肝脏中脂肪堆积，导致进行性炎症和纤维化。近日，美国批准了该病的首个治疗药物。
3月14日，美国FDA加速批准Rezdiffra(resmetirom)，该疗法可结合饮食和锻炼使用，用于治疗伴有中至晚期肝纤维化（与F2至F3期纤维化一致）的非肝硬化NASH成人患者。
Rezdiffra是FDA批准的第一个也是唯一一个用于治疗MASH的药物。这是一种每日一次的口服甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂，旨在针对MASH的关键根本原因——靶向并激活肝脏中的THR-β。该受体介导器官中的代谢活动，包括降低脂肪水平。该药物选择性地激活THR-β，同时不会激活THR-α，也不会引发与击中该受体相关的安全问题。
值得注意的是，FDA的批准涵盖了三种剂量的Rezdiffra，其剂量根据患者体重确定，体重低于100kg（220磅）的患者建议剂量为80mg，其他患者应服用100mg剂量。
临床研究
目前的批准基于一项正在进行的为期54个月的随机、双盲、安慰剂对照3期试验MAESTRO-NASH(NCT03900429)中第12个月的疗效分析。这是Resmetirom临床开发计划中4项3期研究中的一项，其截至第12个月（52周）的结果已发表于《新英格兰医学杂志》。
共有888名初始时纤维化阶段为F2或F3的患者入组，以1:1:1的比例随机分配接受Rezdiffra 80mg每日一次(n=298)，或Rezdiffra 100mg每日一次(n=296)或安慰剂（n=294）。
Rezdiffra的疗效确定基于在12个月时收集的起始后肝活检中，对脂肪性肝炎消退且无纤维化恶化，以及对纤维化一级改善且无脂肪性肝炎恶化所产生的影响。另外，试验的关键的次要终点是第24周时低密度脂蛋白胆固醇相对于初始的变化百分比。
根据两名病理医生（病理医生A和病理医生B）独立读取每位患者的肝脏活检结果，分析显示，与安慰剂相比，80mg每日一次和100mg每日一次剂量的Rezdiffra在第12个月时均显示出这些组织病理学终点的改善。在纳入两位病理医生独立读数的统计分析中，Rezdiffra在两种剂量的两个组织病理学终点上均取得了统计学显著性。
对年龄、性别、糖尿病状况（是或否）和纤维化级别（F2或F3）亚组的检查未发现这些亚组之间对Rezdiffra的应答存在差异。
Rezdiffra与安慰剂比较的第12个月的组织病理学结果：
1)脂肪性肝炎消退且肝纤维化未恶化的患者百分比
病理医生A：Rezdiffra 80mg组为27%；Rezdiffra 100mg组为36%；安慰剂组为13%。
病理医生B：Rezdiffra 80mg组为26%；Rezdiffra 100mg组为24%；安慰剂组为9%。
2)肝纤维化至少一级改善且脂肪性肝炎未恶化的患者百分比
病理医生A：Rezdiffra 80mg组为23%；Rezdiffra 100mg组为28%；安慰剂组为15%。
病理医生B：Rezdiffra 80mg组为23%；Rezdiffra 100mg组为24%；安慰剂组为13%。
从第3个月开始到第12个月，与安慰剂组相比，Rezdiffra组的平均ALT和AST较起始有更大的下降趋势。ALT和AST是肝功能的主要指标，升高说明肝功能受损。
在次要终点上，从初始到第24周，低密度脂蛋白胆固醇水平的变化在Rezdiffra 80mg组为13.6%，在Rezdiffra 100mg组为16.3%，而安慰剂组为0.1%。
(责任编辑：编辑露露)
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