2022年12月，FDA加速批准Krazati（adagrasib），作为具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗选择。
Krazati是全球第2款获批的口服KRAS抑制剂。2021年，Krazati(adagrasib)在美国获得突破性疗法认定，作为携带KRAS G12C突变且既往接受过至少一种全身治疗的非小细胞肺癌患者的潜在治疗。
Krazati适用于治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，根据FDA批准的试验确定是否适用，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。
该适应症根据客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)获得加速批准，该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
推荐剂量
一、 患者选择
根据血浆或肿瘤标本中KRAS G12C突变的存在，选择使用Krazati治疗局部晚期或转移性NSCLC的患者。如果在血浆标本中没有检测到突变，则检测肿瘤组织。
二、 推荐剂量
Krazati的推荐剂量为600mg，每日两次口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。随餐或不随餐，每天在同一时间服用Krazati。整片吞下。不要咀嚼、压碎或分裂药片。如果服用Krazati后出现呕吐，不要再服用额外剂量。在下一个预定时间恢复给药。如果无意中遗漏了某个剂量，且从预期给药时间算起已过去4小时以上，则应跳过该剂量。在下一个预定时间恢复给药。
作用机制
adagrasib是KRAS G12C的不可逆抑制剂，它与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，并将突变KRAS蛋白锁定在其非活性状态，从而阻止下游信号传导，而不影响野生型KRAS蛋白。adagrasib抑制含有KRAS G12C突变的细胞中的肿瘤细胞生长和生存力，并在KRAS G12C突变的肿瘤异种移植物模型中导致肿瘤消退，脱靶活性最小。
注意事项
1.胃肠道不良反应：Krazati可引起严重的胃肠道不良反应，根据需要，使用支持性护理，包括止泻药、止吐药或补液，对患者进行监测和管理。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用Krazati。
2. QTc间期延长：Krazati可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险。Krazati导致QTc间期浓度依赖性增加，避免将Krazati与其他已知可能会延长QTc间期的药物同时使用。先天性长QT综合征和并发QTc延长的患者应避免使用Krazati。在开始使用Krazati之前、合并用药期间以及充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免已知会延长QT间期的合并用药的患者出现临床指征时，监测心电图和电解质。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Krazati。
3.肝毒性：Krazati可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。在开始服用Krazati前监测肝脏实验室检查(AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素)，连续3个月每月监测一次，或根据临床指示进行监测，对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的检查。根据严重程度，减少剂量、暂停或永久停用Krazati。
4.间质性肺病/肺炎：Krazati可导致致命的间质性肺病(ILD)/肺炎，使用Krazati治疗期间，监测患者是否出现新的或恶化的ILD/肺炎呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。对疑似ILD/肺炎的患者停用Krazati，如果未发现其他潜在的ILD/肺炎原因，则永久停用Krazati。
(责任编辑：编辑露露)
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