Ukoniq（Umbralisib）说明书_价格_功效与副作用

   2021年02月09日，TG Therapeutics宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准Ukoniq（Umbralisib），用于治疗：（1）已接受过至少一种基于抗CD20方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受过至少3种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
 
   边缘区淋巴瘤是一组生长缓慢的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。它是第三常见的B细胞NHL，约占所有NHL病例的8%。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有NHL病例的20%。以往研究表明，PI3Kδ在支持细胞增殖和生存、细胞分化、细胞间运输和免疫中发挥重要作用，在正常和恶性B细胞中均有表达。CK1ε是致癌蛋白翻译的调节因子，与癌细胞（包括淋巴恶性肿瘤）的发生机制有关。Ukoniq是获批治疗复发/难治性MZL和FL的第一个也是唯一一个口服、每日一次、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3K-δ）和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）双重抑制剂，曾经获得治疗边缘区淋巴瘤的突破性疗法认定。
 
   这一批准得到了名为UNITY-NHL的开放标签2b期临床试验的支持。在边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，Ukoniq达到49%的客观缓解率（ORR），包括16%的完全缓解率，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，Ukoniq达到43%的ORR，中位DOR为11.1个月。
  【生产企业】：TG Therapeutics
【规格】：片剂，200 mg，绿色薄膜衣，椭圆形，一侧印有“L474”。
【商标】：Ukoniq
【通用名】：Umbralisib
【贮藏】：储存在20℃至25℃下；允许偏移至15℃至30℃。

【Ukoniq适应症】
1.边缘区淋巴瘤
已接受过至少一种基于抗CD20方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。
2.滤泡性淋巴瘤
已接受过至少3种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
3.在儿童患者中使用Ukoniq的安全性和有效性未知。

【Ukoniq推荐剂量和给药方法】
Ÿ 推荐剂量及注意事项
Ÿ Ukoniq的推荐剂量为800毫克，每天口服一次，随食物服用，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
Ÿ 如果您出现副作用，您的医生可能会告诉您减少剂量、暂时停止或完全停止服用Ukoniq。不要在未与您的医生交谈的情况下改变剂量或停止服用Ukoniq。
Ÿ 直接吞服整个药片，请勿压碎、切割或咀嚼药片。
Ÿ 每天同一时间服用Ukoniq。
Ÿ 如果服药后呕吐，不要服用额外的剂量；在下一个计划服药时间再服用。
Ÿ 如果你错过了一剂Ukoniq，记得当天服用。如果已经超过12小时，跳过错过的剂量，在第二天的正常时间服用下一剂。
Ø 推荐的预防措施
Ÿ 在使用Ukoniq治疗期间，提供肺孢子虫肺炎的预防措施(PJP)。
Ÿ 在Ukoniq治疗期间考虑预防性抗病毒药物，以防止巨细胞病毒(CMV)感染，包括CMV再激活。
Ø 根据不良反应调整剂量
表1列出了针对不良反应的剂量调整方案，表2列出了针对不良反应的减量方案。
表1Ukoniq不良反应的推荐调整剂量

不良反应	严重程度	剂量调整
血液不良反应
嗜中性白血球减少症	绝对中性粒细胞计数0.5 至 1 ×109/L	· 维持服药. · 如果绝对中性粒细胞计数0.5 至 1 ×109/L复发或持续存在，则暂停Ukoniq直至绝对中性粒细胞计数达到1 ×109/L或更高，然后以相同剂量恢复。
	绝对中性粒细胞计数低于 0.5× 109/L	· 暂停Ukoniq直至绝对中性粒细胞计数达到0.5 × 109/L或更高，然后以相同剂量恢复。 · 如果复发，则减量恢复服药。
血小板减少（症）	血小板计数25至小于50 × 109/L，伴有出血或者血小板计数小于25× 109/L	· 暂停Ukoniq，直到血小板计数达到25 × 109/L或更高且出血消退，然后以相同剂量恢复。 · 如果复发，暂停直至痊愈，然后减量恢复用药。
非血液不良反应
感染，包括机会性感染	三级或四级	暂停服药直至痊愈，然后常量或减量恢复用药。
	肺孢子虫肺炎	Ÿ 对于可疑的肺孢子虫肺炎，在确证前暂停服用。 Ÿ 对于已确认的肺孢子虫肺炎，停用Ukoniq。
	巨细胞病毒感染或病毒血症	停Ukoniq，直到感染或病毒血症解决，然后以相同或减少的剂量恢复。
丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高	比正常上限大于5倍且小于20倍	暂停Ukoniq，直到恢复到正常上限的3倍以下，然后减量恢复。
	高于正常上限20倍	停止服药。
腹泻或非感染性结肠炎	轻度或中度腹泻(每天超过基线6次大便) 无症状(1级)结肠炎	如果持续存在，暂停Ukoniq直到痊愈，然后以相同或减少的剂量恢复。 如果复发，暂停服药直至痊愈，然后以减少的剂量恢复。
	严重腹泻(每天超过基线6次大便)或腹痛、大便带粘液或血、排便习惯改变、腹膜症状	暂停Ukoniq，直到痊愈，然后以减量恢复。 对于任何级别的复发性严重腹泻或复发性结肠炎，停止使用Ukoniq。
	威胁生命的腹泻	停用Ukoniq.
严重的皮肤反应	严重	暂停Ukoniq，直到痊愈，然后减量恢复或停药。 如果再次复发，停用Ukoniq。
	威胁生命	停用Ukoniq.
	史蒂文斯-约翰逊综合征；中毒性表皮坏死松解症；药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状。	停用Ukoniq.
其他不良反应	严重	暂停Ukoniq直到痊愈，然后以相同或减少的剂量恢复。
	威胁生命	停用Ukoniq.

表2 Ukoniq不良反应的减量建议

减量阶段	剂量
第一次减量	每天口服600 mg
第二次减量	每天口服400 mg
两次减量后	对于不能耐受每日口服400 mg的患者，应永久停用Ukoniq

【Ukoniq的警告和注意事项】
Ø 感染
接受Ukoniq治疗的患者可能出现严重感染，包括致命感染。335名患者中有10%发生了3级或3级以上感染，致命感染发生率< 1%。最常见的≥3级感染包括肺炎、败血症和尿路感染。3级以上感染的中位发病时间为2.4个月。需要监测任何新的或恶化的感染迹象和症状。对于3级或4级感染，暂停服用Ukoniq，直到痊愈，以相同或减少的剂量恢复服用Ukoniq。在使用Ukoniq治疗期间，提供肺孢子虫肺炎的预防措施，对任何级别的疑似肺孢子虫肺炎患者停药，对确诊的肺孢子虫肺炎患者永久停药。在有巨细胞病毒感染史的患者接受Ukoniq治疗期间，监测巨细胞病毒感染。在Ukoniq治疗期间考虑预防性抗病毒药物，以防止巨细胞病毒感染，包括巨细胞病毒再激活。对于临床巨细胞病毒感染或病毒血症，在感染或病毒血症痊愈之前，暂停Ukoniq。如果恢复Ukoniq，至少每月给药相同或减少的剂量，并通过聚合酶链反应或抗原试验监测患者的巨细胞病毒再激活情况。
Ø 嗜中性白血球减少症
用Ukoniq治疗的患者可能出现严重的中性粒细胞减少症。335名患者中有9%出现3级中性粒细胞减少症，9%出现4级中性粒细胞减少症。出现3级或4级中性粒细胞减少症的中位时间为45天。在Ukoniq治疗的前2个月至少每2周监测一次中性粒细胞计数，在中性粒细胞计数< 1×10⁹/L(3-4级)的患者中至少每周监测一次。酌情考虑支持性措施。根据中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间，停止、减少剂量或停止Ukoniq。
Ø 腹泻或非传染性结肠炎
Ukoniq治疗的患者可能出现严重腹泻或非感染性结肠炎。335名患者中有53%出现不同程度的腹泻或结肠炎，9%出现3级腹泻或结肠炎。不同级别的腹泻或结肠炎的中位发病时间为1个月。对于患有严重腹泻(3级，即每天超过基线6次大便)或腹痛、带粘液或血液的大便、排便习惯改变或腹膜症状的患者，暂停Ukoniq，直到症状缓解，并酌情提供止泻剂或肠溶类固醇的支持性护理。痊愈后，减量恢复Ukoniq。对于任何级别的复发性3级腹泻或复发性结肠炎，停止Ukoniq。如果出现危及生命的腹泻或结肠炎，停止Ukoniq治疗。
Ø 肝毒性
Ukoniq治疗的患者可能严重的肝毒性。在335名患者中，3级和4级转氨酶升高(谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶)分别为8%和< 1%。3级或更高转氨酶升高的中位发病时间为2.2个月。在Ukoniq治疗期间监测肝功能。对于ALT/AST大于5倍至小于20倍正常上限时，暂Ukoniq，直到回到小于3倍正常上限，然后以减少的剂量恢复。对于高于20倍的正常上限患者，停止使用Ukoniq。
Ø 严重的皮肤反应
Ukoniq治疗的患者可能出现严重的皮肤反应，包括一例致命的剥脱性皮炎。335名患者中有2%出现3级皮肤反应，包括剥脱性皮炎、红斑和皮疹(主要是斑丘疹)。出现3级或更高级皮肤反应的中位时间为15天。监测患者新的或恶化的皮肤反应。审查所有合并用药并停止任何潜在的药物治疗。对于严重的(3级)皮肤反应，暂时停用Ukoniq，直到痊愈。痊愈后，以减少的剂量恢复Ukoniq。如果严重的皮肤反应没有改善、恶化或复发，停用Ukoniq。对于威胁生命的皮肤反应或任何等级的史蒂文斯-约翰逊综合征；中毒性表皮坏死松解症；药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状，停止用药。酌情提供支持性护理。
Ø 非活性成分Fd&C黄色5号(柠檬黄)引起的过敏反应
本品含有FD&C黄5号(柠檬黄)，可能在某些易感人群中引起过敏反应(包括支气管哮喘)。虽然FD&C黄5号(柠檬黄)敏感性在一般人群中的总体发生率较低，但在阿司匹林过敏的患者中也很常见。
Ø 胚胎-胎儿毒性
根据在动物中的发现及其作用机制，Ukoniq在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官发生期间对怀孕小鼠施用Ukoniq会导致不良的发育结果，包括母体暴露时的胚胎-胎儿死亡率和胎儿畸形，与800 mg推荐剂量的患者相当。告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。建议有生殖能力的女性和男性在治疗期间和最后一剂后一个月内使用有效的避孕方法。

【Ukoniq禁忌症】
禁用于已知对Ukoniq或其任何赋形剂有严重过敏反应的患者。

【Ukoniq不良反应】
1.感染：Ukoniq可以导致严重的感染，甚至死亡。如果您在Ukoniq治疗期间出现发烧、寒战、虚弱、流感样症状或任何其他感染迹象，请立即告诉您的医生。
2.白细胞计数低(中性粒细胞减少症)：中性粒细胞减少症在Ukoniq治疗中很常见，有时可能很严重。您的医生将在Ukoniq治疗期间定期检查您的血细胞计数。如果您在Ukoniq治疗期间发烧或有任何感染迹象，请立即告诉您的医生。
3.腹泻或肠道炎症(结肠炎)：Ukoniq治疗期间腹泻很常见，有时会很严重。如果您患有持续或恶化的腹泻、带有粘液或血液的粪便，或者在Ukoniq治疗期间患有严重的胃部(腹部)疼痛，请立即告诉您的医生。在Ukoniq治疗期间大量饮水，以帮助防止腹泻引起的脱水。
4.肝脏问题：肝功能血检结果异常很常见，有时可能很严重。您的医生将在您接受Ukoniq治疗之前和期间进行血液测试，以检查肝脏问题。如果您有以下任何肝脏问题的症状，请立即告诉您的医生：皮肤或眼睛的白色部分发黄(黄疸)、尿液颜色变暗或变为棕色、胃右上侧(腹部)疼痛、比正常情况下更容易出血或擦伤。
5.严重的皮肤反应：Ukoniq治疗中皮疹和其他皮肤反应很常见，有时会很严重，可能导致死亡。如果您在使用Ukoniq治疗期间出现新的或恶化的皮疹或其他严重皮肤反应的迹象，请立即告诉您的医生，包括：皮肤、嘴唇或口腔出现不透明的溃疡或溃疡，伴有水泡或脱皮、瘙痒或发烧。
6.Ukoniq最常见的副作用包括：肾功能血液测试的变化、疲劳、恶心、肌肉或骨痛、红细胞计数低(贫血)、血小板计数低、上呼吸道感染、呕吐、腹痛、食欲下降。

【Ukoniq在特殊人群中使用】
Ø 妊娠
根据动物研究的发现和作用机制，Ukoniq在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用Ukoniq评估药物相关风险的可用数据。在动物生殖研究中，在器官发生期间对怀孕小鼠施用Ukoniq会导致不利的发育结果，包括母体暴露(AUC)时的生长变化、胚胎-胎儿死亡率和结构异常。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
Ø 母乳喂养
没有关于Ukoniq在母乳中的存在或对母乳喂养的孩子或泌乳的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现Ukoniq的严重不良反应，建议妇女在Ukoniq治疗期间和最后一次给药后一个月内不要母乳喂养。
Ø 具有生殖潜力的女性和男性
在对孕妇进行Ukoniq治疗时，可能会对胎儿造成伤害。
Ø 妊娠测试
在开始Ukoniq治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。
Ø 避孕
建议有生殖潜力的女性和男性在使用Ukoniq治疗期间和最后一剂后的一个月内使用有效的避孕措施。
Ø 男性不育
根据对老鼠和狗的研究结果，Ukoniq可能会损害男性的生育能力。在最后一次给药后30天，狗出现了逆转趋势。
Ø 儿科使用
Ukoniq的安全性和有效性尚未在儿科患者中得到证实。
Ø 老年使用
在临床研究中接受Ukoniq的221名患者中，56%的患者为65岁及以上，19%为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性或药代动力学的总体差异。在65岁及以上的患者中，23%的患者出现严重的不良反应，而在65岁以下的患者中，这一比例为12%。与65岁以下的患者(4%)相比，65岁以上的患者(13%)发生感染性严重不良反应的几率更高。
Ø 肾损害
轻度或中度肾损害患者不建议调整剂量(肌酐清除率为[CLcr] 30 到 89 mL/min)。尚未对患有严重肾损害(< 30 mL/min)的患者进行Ukoniq使用研究。
Ø 肝损害
轻度肝损害患者不建议调整剂量，尚未对中度或重度肝损害患者进行Ukoniq使用研究。

【药物相互作用】
无

【Ukoniq一般描述】
Umbralisib是一种激酶抑制剂。活性药物成分是通式为C₃₈H₃₂F₃N₅O₆S且分子量为743.75 g/mol的Umbralisib的甲苯磺酸盐，其结构如下：
Umbralisib tosylate是白色至浅棕色粉末，可溶于二甲基亚砜，溶于甲醇，难溶于水，电离常数(pKa)为2.71。
Ø 处方组成
Ukoniq片剂用于口服给药。每片片剂含有200mg Umbralisib，相当于260.2mg Umbralisib tosylate。片剂还含有非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甜菜碱、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂包衣膜由FD&C蓝1号、FD&C黄5号、氧化铁黄、羟丙甲纤维素2910、聚葡萄糖、聚乙二醇8000、二氧化钛和三醋酸甘油酯组成。
Ø 作用机制
Umbralisib抑制多种激酶。在生化和基于细胞的分析中，Umbralisib抑制PI3Kδ和酪蛋白激酶CK1ε。PI3Kδ在正常和恶性B细胞中表达；CK1ε与癌细胞的发病机制有关，包括淋巴恶性肿瘤。在生化分析中，Umbralisib还抑制ABL1的突变形式。在体外进行的研究中，Umbralisib抑制淋巴瘤细胞系中的细胞增殖、CXCL12介导的细胞粘附和CCL19介导的细胞迁移。

【患者资讯资料】
Ø 在服用Ukoniq前，请告知您的医生您是否用下列症状：感染、腹部或肠道问题、肝脏问题、对FD&C黄5号(柠檬黄)或阿司匹林过敏。
Ø Ukoniq片剂含有FD&C黄5号(柠檬黄)，可能会导致某些人的过敏反应(包括支气管哮喘)，尤其是对阿司匹林过敏的人。
Ø 怀孕或计划怀孕：Ukoniq会伤害你未出生的宝宝，您的医生将在开始Ukoniq治疗之前进行妊娠测试。能够怀孕的女性和男性应在使用Ukoniq治疗期间和最后一剂Ukoniq后1个月内使用有效的避孕措施，与您的医生谈论可能适合您的节育方法。如果您在使用Ukoniq治疗期间怀孕或认为自己怀孕了，请立即告诉您的医生。
Ø 正在哺乳或计划哺乳：目前不知道Ukoniq是否会进入母乳，在使用Ukoniq治疗期间和最后一剂Ukoniq后的1个月内，不要母乳喂养。
Ø 告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
Ø 不要在没有规定的情况下使用Ukoniq；不要把Ukoniq给其他人，即使他们有和你一样的症状。
(责任编辑：香港祺昌药业)