默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理vericiguat的新药申请（NDA）并授予了优先审查。该NDA寻求批准vericiguat联合其他心力衰竭药物，用于射血分数降低（HFrEF）的症状性慢性心力衰竭患者，降低恶化心力衰竭事件后的心血管死亡和心衰住院的风险。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2021年1月20日。今年6月初，拜耳在欧盟和日本提交了vericiguat的上市申请。
vericiguat由默沙东与拜耳联合开发，双方于2014年10月达成一项全球合作，开发sGC调节剂。vericiguat是一种口服、每日一次、首创（first-in-class）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。尽管sGC对血管和心脏的功能都很重要，但在心力衰竭患者中，由于一氧化氮（NO）可用性受损，sGC刺激不足，导致心肌和血管功能障碍。在心力衰竭治疗方面，vericiguat是处于晚期临床开发的一种首创sGC刺激剂。
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）以前被称为收缩性心力衰竭，其特征是心脏在收缩期充分射血的能力受损。心力衰竭患者中约40-50%为HFrEF。每年，大约30%的有症状慢性心力衰竭患者将经历病情恶化，其特征是渐进性症状和/或最近的心力衰竭事件。大约一半慢性HFrEF恶化的患者在病情恶化后30天内重新入院，估计五分之一慢性HFrEF恶化的患者将在两年内死亡。
vericiguat分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）
此次申请基于III期VICTORIA研究的阳性结果。该研究结果已在今年3月举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布，并发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。
值得一提的是，VICTORIA是第一个专门针对经历恶化事件后的有症状慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究。数据显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡复合终点的相对风险显著降低了10%（p=0.019）、绝对风险降低4.2/100患者年。
对于许多心力衰竭患者来说，恶化事件可能导致病情恶化，预后不佳，约50%的患者不幸在确诊后5年内死亡。VICTORIA研究是第一个阳性当代结局试验，专门针对以前曾有过恶化的心力衰竭事件、射血分数降低、有症状的慢性心力衰竭患者群体。该研究的发现为慢性心力衰竭的治疗开辟了新的可能性。
默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医疗官Roy Baynes博士说：“此次申请建立在默沙东对心血管疾病患者的承诺以及推动心血管研究以满足未满足医疗需求的长期传承之上。我们期待着与美国FDA合作，审查vericiguat的新药申请。”
VICTORIA是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲III期研究，在全球42个国家600多个临床中心进行，共入组了5050例经历过心力衰竭恶化事件、射血分数低于45%、有症状的慢性心力衰竭患者。研究中，患者随机分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰剂（n=2524），同时接受可用的心力衰竭药物治疗。主要终点是心血管死亡或心力衰竭住院的复合。与最近的心衰预后试验相比，主要终点年安慰剂事件率高出2倍以上、疾病预后临床标志物（NT-proBNP）基线水平高出2倍，这使得这些患者住院或死亡的风险更高。
结果显示，研究达到了主要疗效终点：与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡的复合风险显著降低10%（相对风险降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；绝对风险降低[ARR]：4.2/100患者年)。
这一效应在大多数预先指定的亚组中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲缬沙坦)的患者。基线NT-proBNP水平和年龄与治疗效果相关。在该项研究中，数据表明，大多数NT-proBNP处于较低四分位数范围的患者和75岁以下的患者可能获得了更大的益处。
在基线NT-proBNP分析中，患者被分为4个四分位数。总体治疗益处由较低的3个四分位数的患者驱动，其中主要复合终点的相对风险降低在18-27%之间。
研究中，vericiguat的耐受性良好，与之前vericiguat研究中观察到的安全性概况一致，vericiguat组和安慰剂组严重不良事件的总发生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat组症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4.0% vs 3.5%）比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义。
(责任编辑：香港祺昌药业)
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