达沙替尼在CML二线治疗中的作用

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多年的研究已明确，伊马替尼耐药或不耐受患者使用达沙替尼或尼洛替尼均有较高疗效及耐受性。美国食品与药物管理局（FDA）批准达沙替尼适用于各期CML患者，包括急变期；尼洛替尼仅可用于CP和加速期（AP）。本次ASH会议上来自欧洲的观察研究FORTE（CA180-211）对伊马替尼不耐受CML-CP患者启用达沙替尼的时间对治疗结果的影响进行了研究（摘要号1689）。FORTE是一项对真实状况的观察研究，共有12个欧洲国家124个中心参与，纳入549例伊马替尼耐药或不耐受CML-CP患者。12个月随访显示，72%患者在达沙替尼治疗下获得CCyR或MMR，根据最佳伊马替尼缓解调整后，研究发现伊马替尼不耐受后开始达沙替尼的治疗越早，达沙替尼能够达到的CCyR/MMR越高，优势比为0.96（P<0.0001），结论与临床干预研究相同。

另有研究（摘要号781）提示虽然总体伊马替尼治疗失败患者使用第二代TKI有较好疗效，但不同患者的缓解率不同，应进行个体化方案调整。研究者发现3年随访后，二代TKI治疗伊马替尼耐药或不耐受患者的总生存（OS）率为73%，其中伊马替尼不耐受CP患者为96%，耐药CP患者为80%，而耐药进展期患者为19%，对伊马替尼不耐受的患者较耐药患者对达沙替尼的缓解率更高，CP患者较进展期患者疗效更好。

来自巴西的Lalnet小组对拉丁美洲人群中伊马替尼治疗失败CML患者的BCR-ABL突变频率以及对二代TKI的治疗反应相关性进行了研究（摘要号1701），529例CML患者中188例发现突变，最常见的突变类型为T315I（30/16%），F359V/C/I（27/14%），M244V（18/9.6%），E255K/V（17/9%），G250E（17/9%），Y253H/F/Y（15/8%），M351T/L（12/6%）。具有BCR-ABL突变的患者OS和PFS显著下降，有T315I突变的患者预后最差。另有研究（摘要号1416/2842）发现，第三代TKI药物DCC-2036和ponatinib对具有T315I突变的患者显示出一定疗效，而耐药性最强的突变是G250E/T315I、E255K/T315I及E255V/T315I，对目前的所有药物均耐药。

30多年前已有研究提示费城染色体阳性（Ph+）细胞中附加染色体异常（ACA）的存在与CML进展相关，其中最多见的是附加费城染色体异常（addPh+），而ACA在Ph-的患者中无意义。来自俄罗斯的学者（摘要号1683）发现伊马替尼治疗中位随访107个月后，56%不伴ACA的患者、24%伴有ACA的患者获得CCyR，而伴addPh+患者仅7%获得CCyR；伊马替尼耐药患者换药为二代TKI后，45%达到部分细胞遗传学缓解（PCyR），36%获得CCyR。研究者认为在伊马替尼治疗过程中addPh+与细胞遗传学耐药相关，提高剂量往往无效，只有二代TKI可以有效使Ph转阴。

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