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既往单组研究显示，间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色体重排与口服酪氨酸激酶抑製剂ALK靶向药物克坐替尼（crizotinib）明显的临床应答相关。然而克坐替尼的疗效是否优于标淮化疗方案尚未明确。美国波士顿Mas -sachusetts 总医院癌症中心的Shaw医生等人进行了深入研究，他们发现，对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者，克坐替尼治疗效果优于标淮化疗方案。相关论文发表于国际权威杂志NEJM2013年6月在线版上。
研究人员开展了一项3期、开放标籤试验，在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克坐替尼VS化疗的疗效。患者经随机分组，分别接受口服克坐替尼(250 mg)每天两次或每3週接受培美曲塞（500 mg每平米体表）或多西他奇（75 mg 每平米体表）静脉化疗。化疗组患者出现进展后则交叉进入克坐替尼治疗组，并作为独立研究的一部分。试验主要终点为无进展生存期。
结果显示，克坐替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为7.7月和3.0个月（克坐替尼组进展或死亡危险比为0.49; 95% 置信区间[CI], 0.37至0.64; P<0.001)。克坐替尼治疗组应答率为65% (95% CI, 58 to 72)，与之相比化疗组则为20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)。总生存率中期分析显示，无组间显著差异（克坐替尼组危险比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)。克坐替尼组常见不良反应为视觉障碍，胃肠副作用，肝转氨酶水平升高，而化疗组的常见不良反应则为疲劳，脱髮，呼吸困难。患者报导与化疗组相比，克坐替尼组患者肺癌症状得到更多缓解，个人生活总质量也得到改善。
研究人员由此得出结论，对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者，克坐替尼治疗优于标淮化疗方案。
点评：
辉瑞公司的XALKORI (crizotinib)胶囊获得美国食品药品管理局(FDA)批淮，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品，用于治疗通过FDA批淮的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。克坐替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示，对于ALK阳性的NSCLC患者，克坐替尼具有显著的治疗活性。
2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克坐替尼。 2011年8月美国FDA批淮克坐替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。
近年来，EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在NSCLC患者中，ALK重排的阳性率大约为3%～5%，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK 融合的机率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比， ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。
克坐替尼是否可用于二线治疗？目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究（PROFILE1007）对克坐替尼与其他二线治疗方案进行了比较，我们也期待结果的发表。
克坐替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是儘管有效率比较高（>80%），但克坐替尼治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药，所以探明克坐替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。
该研究的主要撰写者Janne医生（Dana-Farber癌症研究所胸腔肿瘤Lowe研究中心）及其同事指出，与标淮治疗组相比，克里坐蒂尼治疗组中的病人宣称他们的肺癌症状大大减轻，总体生活质量也得到了很大改善。 Janne写到：“克里坐蒂尼对于之前经治疗过的ALK基因重组的晚期NSCLC患者效果要优于标淮化疗”。但该研究的局限在于很难比较两组的总生存期，这是因为标淮化疗治疗组的病人有一些交叉到了克里坐蒂尼治疗组。
Janne医生及其同事总结到：“与标淮二线化疗相比，应用克里坐蒂尼进行治疗可显著延长无进展生存期，反应率也明显升高，患者的疾病症状大大减轻，总体生活质量也显著改善。……在这项研究中，克里坐蒂尼比培美曲塞和多西他赛都更有效。”
前景乐观
该研究结果首次发佈在2012年的欧洲肿瘤医学学会（ESMO）的大会上，是由Fortunato Ciardiello医生（意大利那不勒斯第二大学医学肿瘤学教授）报告的。 Fortunato Ciardiello医生说到：“应用克里坐蒂尼治疗会得到很不一样的结果，肺癌进展的风险会降低50%，这在其他任何一种转移性实体瘤中是很难见到的。他指出，这项临床试验的结果表明克里坐蒂尼“是这一类肺癌患者的最佳选择”。
Janne医生说到：“这项研究证明了检测肺癌组织ALK基因重组具有的价值，同时也强调了癌症基因组学对于个体化癌症靶向治疗的潜在价值。……在肺癌中，ALK基因已经成为除了化疗药物治疗之外能够成功进行靶向治疗的第二个异常基因。”第一个能够进行靶向治疗的基因是表皮生长因子受体（EGFR）基因，现在EGFR抑製剂已经广泛应用到了化疗起始治疗前。在一项单一群体的研究中，ALK基因重组的肺癌患者对克里坐蒂尼具有非常好的临床反应率。
Janne医生及其同事指出，ALK基因染色体重排仅发生于~5%的NSCLC患者中，美国每年有近200,000的NSCLC患者出现，在这些患者中有超过5000例的患者可以从克里坐蒂尼治疗中获益。
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