近年来，反义寡核苷酸（ASO）药物持续拓展疾病版图，从遗传性运动感觉疾病，逐步拓展至胶质细胞相关中枢遗传病，Zanvastro（zilganersen）成功获批用于亚历山大病，不仅是 AxD 患者的福音，也为整个 RNA 靶向药物行业，尤其是超罕见中枢神经系统疾病新药研发，提供多重启示。
传统小分子药物、抗体药物很难解决单基因导致的毒性蛋白蓄积疾病，很多致病蛋白位于细胞内部，小分子很难精准抑制特定 mRNA 表达。ASO 药物直接作用于转录后环节，在蛋白合成之前降解靶 mRNA，从源头减少毒性蛋白，这种机制对于显性突变、毒性蛋白获得性功能突变类疾病具备天然优势。亚历山大病 GFAP 突变属于显性致病，突变基因产生异常 GFAP 蛋白不断堆积，恰好匹配 ASO 药物的适用场景，Zanvastro 的成功验证该技术路线的价值。
超罕见病新药研发最大痛点是患者数量稀缺，无法开展大规模 III 期临床试验。Zanvastro 采用无缝 I-III 期研究设计，在一项试验中完成安全性、剂量探索与疗效验证，减少受试者招募压力；同时针对不同年龄段设置差异化临床终点，不强行统一评估指标，5 岁以上以步行速度为主要终点，低龄幼儿选用粗大运动功能量表，这样的灵活终点设计思路，为其他异质性强的罕见病临床试验提供范本。监管机构的特殊通道机制，包括孤儿药、突破性疗法、优先审评等，大幅缩短审评周期，鼓励药企投入罕见儿科疾病管线。
但 ASO 中枢疗法仍存在短板。鞘内注射属于侵入性操作，对医疗条件要求高，存在穿刺相关风险与无菌性脑膜炎风险；给药依赖脑脊液递送，药物在脑组织内分布存在局限；药物研发生产成本高昂，可及性问题短期内难以解决。此外，ASO 药物更多是疾病修饰治疗，延缓进展，多数情况下无法彻底根治遗传病，需要客观向患者与家属沟通预期，避免过高期待。
Zanvastro 证明，除神经元靶点之外，星形胶质细胞也是中枢疾病可行治疗靶点，打破过去神经疾病只关注神经元损伤的思维定式。未来，更多由胶质细胞异常、毒性蛋白蓄积驱动的罕见脑病，有望采用 ASO 技术开发新药。RNA 靶向疗法持续迭代，下一代递送技术有望进一步优化给药方式，降低侵入性，拓展适用人群，持续缩小罕见病 “无药可治” 的缺口。
24小时服务热线：(086)198 9653 1862 / (086)189 2841 1962
