BTK 抑制剂耐药是 B 细胞恶性肿瘤治疗中的核心难题，第一代 BTK 抑制剂治疗后，约 30%-40% 的患者会在 2-3 年内出现疾病进展，其中 BTK Cys481 突变是最常见的耐药机制。Rhapsido 通过独特的分子设计和作用机制，为解决耐药问题提供了全新方案，成为耐药患者的 “救命药”。
Rhapsido 之所以能克服 Cys481 突变耐药，关键在于其不可逆的结合模式与高选择性。第一代 BTK 抑制剂对 Cys481 突变的抑制活性显著下降，而 Rhapsido 与 BTK 的结合不依赖单一氨基酸位点，即使 Cys481 发生突变，仍能通过稳定的共价键结合 BTK 活性中心，保持 90% 以上的抑制效率。临床数据显示，对于携带 Cys481S、Cys481R 等突变的耐药 CLL 患者，Rhapsido 的 ORR 达到 68%，中位 PFS 为 19.5 个月，而这类患者接受化疗的 ORR 仅为 25%，中位 PFS 不足 8 个月，差距极为显著。
除了直接针对突变耐药，Rhapsido 还能通过抑制旁路信号通路延缓耐药发生。研究发现，B 细胞恶性肿瘤患者在 BTK 抑制剂治疗过程中，可能通过激活 PI3K/AKT、MAPK 等旁路通路实现逃逸，而 Rhapsido 的高选择性使其在抑制 BTK 的同时，对这些旁路通路的干扰极小，减少了 “代偿性耐药” 的发生。3 期临床试验的长期随访数据显示，Rhapsido 治疗组的 18 个月耐药发生率仅为 12%，远低于第一代 BTK 抑制剂的 28%，证实了其在延缓耐药方面的优势。
对于临床医生而言，Rhapsido 的出现重塑了耐药患者的治疗策略。此前，耐药患者多只能选择化疗或疗效有限的二线靶向治疗，而 Rhapsido 已成为 BTK 抑制剂耐药后的标准治疗选择。此外，基于其优异的安全性，Rhapsido 还可与其他作用机制的药物联合使用，进一步提升耐药患者的缓解深度和持续时间。未来，随着液体活检等精准诊断技术的普及，通过动态监测 BTK 突变状态，可实现 Rhapsido 的精准用药，让更多耐药患者获益，真正实现 “精准打击耐药肿瘤” 的治疗目标。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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