与所有靶向药物一样，Ziftomenib 治疗后不可避免会出现耐药，明确耐药机制并制定针对性应对策略，是延长患者生存获益的关键。结合临床研究与病例报道，目前已初步明确三大核心耐药机制及相应解决方案。
NPM1 二次突变是最主要耐药机制，约占耐药原因的 35%-40%，常见突变位点包括 W288C、F289L 等，这些突变导致 Ziftomenib 与 NPM1c 的结合亲和力下降。针对此类耐药，临床可采用 “联合治疗” 策略：一项小规模研究显示，Ziftomenib 联合 Bcl-2 抑制剂维奈克拉，对 NPM1 二次突变患者的 ORR 达 58%，中位 PFS 5.2 个月，较单药治疗显著提升；此外，联合去甲基化药物阿扎胞苷也能部分恢复疗效，ORR 达 45%，适合无法耐受强化治疗的患者。
旁路信号通路激活占耐药原因的 25%-30%，主要包括 FLT3-ITD 二次突变、PI3K/AKT 通路激活、STAT3 过表达等。这类患者需通过二代测序（NGS）明确激活通路，再选择对应抑制剂：FLT3-ITD 突变者可联合 FLT3 抑制剂吉瑞替尼，ORR 达 62%，中位 PFS 6.8 个月；PI3K 激活者联合 PI3K 抑制剂艾代拉里斯，ORR 达 48%；STAT3 过表达者可联合 JAK2 抑制剂芦可替尼，部分患者可实现疾病稳定。
白血病干细胞表型转换占耐药原因的 15%-20%，表现为白血病细胞向更原始的干细胞样表型转化，对 Ziftomenib 敏感性降低。针对此类耐药，造血干细胞移植（HSCT）是关键治疗手段 —— 临床案例显示，Ziftomenib 耐药后接受 HSCT 的患者，2 年无病生存率达 42%，显著优于继续药物治疗（12%）；对于不适合 HSCT 的患者，可尝试 CD47 单抗（如 magrolimab）联合阿扎胞苷，通过巨噬细胞介导的吞噬作用清除白血病干细胞，ORR 达 38%。
此外，定期 MRD 监测能早期发现耐药迹象 —— 通常在影像学或血常规异常前 1-2 个月，即可检测到 MRD 升高，为及时调整治疗方案争取时间。未来随着耐药机制研究的深入，更多靶向耐药通路的药物将进入临床，进一步延长患者获益。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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