与所有靶向药物一样，Sevabertinib 治疗后不可避免会出现耐药，明确耐药机制并制定应对策略，是延长患者获益的关键。结合临床研究与病例报道，目前已初步明确三大耐药机制及相应解决方案。
HER2 二次突变是最常见机制，约占耐药原因的 30%-40%，如 HER2 L755S、T798M 等位点突变。这类患者可换用对二次突变有效的 ADC 药物，如德曲妥珠单抗 —— 临床案例显示，Sevabertinib 耐药后接受德曲妥珠单抗治疗的患者，ORR 达 65%，中位 PFS 8.2 个月。
旁路信号通路激活占耐药原因的 25%-30%，如 EGFR 扩增、FGFR1 扩增、PI3K/AKT 通路激活等。针对此类耐药，可采用联合治疗策略：EGFR 扩增者联合 EGFR-TKI（如奥希替尼），FGFR1 扩增者联合 FGFR 抑制剂（如厄达替尼），PI3K 激活者联合 mTOR 抑制剂（如依维莫司）。一项小规模研究显示，联合治疗的 ORR 可达 40%-50%，较单药治疗显著提升。
表型转化（如小细胞肺癌转化）占耐药原因的 10%-15%，这类患者需通过活检明确转化类型，换用相应治疗方案 —— 小细胞转化者可采用依托泊苷联合铂类化疗，部分患者可联合免疫治疗。
此外，定期 ctDNA 监测能早期发现耐药迹象，通常在影像学进展前 2-3 个月即可检测到耐药相关突变，为及时调整治疗方案争取时间。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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