揭示转移性黑色素瘤对威罗菲尼的耐药机制

转移性黑色素瘤对威罗菲尼的耐药机制

在 2013 年 4 月 8 日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology) 上，发表了美国 Vanderbilt-Ingram 癌症中心 Jeffrey A. Sosman 博士等人的一项研究结果，该研究旨在评价 BRAF 抑制剂威罗菲尼对 BRAF^V600 突变性黑色素瘤的药效作用及体内获得性耐药机制，以期对威罗菲尼的作用机制进行了解，并最终优化转移性黑色素瘤的治疗方法。

参与 NP22657 (BRIM-2) 临床 II 期研究的患者以口服方式接受威罗菲尼治疗 (每日两次，每次 960 mg)。研究人员针对采集到的系列活检标本进行了免疫组化分析、DNA 测序或体细胞突变分析，以实现对促丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号传导过程中的变化、细胞周期、以及可导致体内或获得性耐药性的因素进行研究。

研究结果表明，威罗菲尼可抑制 MAPK 信号通路及细胞周期。配对活检结果显示，胞外信号相关激酶 (ERK) 的磷酸化降低与客观缓解率存在关联(n = 22; P = .013)。磷酸酶与张力蛋白同源基因的低表达量与较低的缓解率间存在轻度关联。研究人员在 92 份标本中发现了 MEK1^P124 与 BRAF^V600 基线变异共存；但这些突变并不能排除客观肿瘤缓解的出现。针对威罗菲尼的获得性耐药与 MAPK 信号通路的再活化有关，根据观察，进展病变部位 ERK1/2 磷酸化水平出现升高，且出现了继发性 NRAS^Q61 突变或 MEK1^E203K 突变。此前针对出现进展的黑色素瘤所进行的体内试验尚未观察到这两种 MEK1 突变。

该研究表明，威罗菲尼可抑制肿瘤增殖，并可抑制通过 MAPK 通路进行的 BRAF 致癌信号传导。获得性耐药性主要由 MAPK 再活化所致，这种再活化表现形式为，部分患者的 NRAS 及 MEK1 出现继发性突变。此外该研究数据表明，抑制 BRAF 的下游通路可有助于克服相关药物的获得性耐药性。

(责任编辑：香港祺昌药业)