日前,《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)杂志上发表了Olaparib联合紫杉醇用于一线治疗后出现进展的亚洲晚期胃癌患者的最新研究GOLD结果。
背景
之前在亚洲晚期胃癌患者，尤其是毛细血管扩张性共济失调突变蛋白(ATM)阴性肿瘤患者中开展的2期研究表明，奥拉帕尼联合紫杉醇作为二线治疗与安慰剂加紫杉醇相比，可明显延长总生存期。这里我们将报告后续进行的一项3期试验的主要有效性和安全性分析结果。
方法
这项3期双盲、随机、安慰剂对照研究(GOLD)招募的是亚洲年龄大于或等于18岁、(如果是日本患者，则为≥20岁)、一线化疗期间或之后出现进展的晚期胃癌患者。将患者随机分组(1:1)，接受口服奥拉帕尼(100 mg，每日2次)加紫杉醇(80 mg/m2，静脉给药)或相匹配的安慰剂加紫杉醇。随机化通过交互式语音应答系统完成，未应用分层因素。患者和研究者对治疗分组保持盲态。研究评价了两个主要人群：所有患者的总人群以及ATM阴性肿瘤患者人群(在随机化之后、数据截止日期2016年3月28日之前进行测定)。在两个人群中的主要终点均为总生存期(定义为自随机化日期起至数据截止日期之前因任何原因而死亡为止);显著差异的定义为p<0.025。在意向治疗人群中评价有效性，在至少接受一次治疗给药的患者人群中评价安全性。本试验已在ClinicalTrials.gov上登记，编号为NCT01924533(研究ID，D081BC00004)，而且目前仍在进行中，但已不再招募受试者。
结果
2013年9月3日至2016年3月28日期间，在中国大陆和台湾、日本、韩国的58家医院和医疗中心入选了643名患者。525名合格患者被随机分组：263名接受奥拉帕尼加紫杉醇，262名接受安慰剂加紫杉醇。94名患者在主要分析揭盲之前，被确定为ATM阴性肿瘤(奥拉帕尼加紫杉醇组48名，安慰剂加紫杉醇组46名)。在总患者人群中，治疗组间的总生存期无差异[中位生存期奥拉帕尼组8.8个月vs安慰剂组6.9个月;HR 0.79(97.5% CI 0.63–1.00);p=0.026)，在ATM阴性人群中也无差异(12.0个月vs10.0个月;0.73;p=0.25)。在总患者人群中，奥拉帕尼加紫杉醇组中最常见的3级或以上不良事件为中性粒细胞减少症[262名患者中有78例(30%)]、白细胞减少症[42例(16%)]和中性粒细胞计数降低[40例(15%)];而安慰剂加紫杉醇组则为中性粒细胞减少症[259名患者中有59例(23%)]、白细胞减少症[27例(10%)]和白细胞计数降低[21例(8%)]。有2名患者报告结局为死亡且与研究治疗有因果关系(根据研究者的评估)的不良事件：奥拉帕尼加紫杉醇组1名患者(<1%)的肝损伤，以及安慰剂加紫杉醇组1名患者(<1%)的心力衰竭。
解读
GOLD研究未达到主要目的，即在亚洲晚期胃癌患者的总人群和ATM阴性人群中，证明奥拉帕尼可显著改善总生存期。研究中得到了关于奥拉帕尼联合化疗药物的有效性和安全性数据，并为未来在这一难以治疗的患者人群中开展研究打下了基础。
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